2022 مارس: من المفترض أن تتصرف الأوعية الدموية كالأشجار ، فتضخ الأكسجين في الأنسجة لتزدهر والخلايا المناعية لإزالة العدوى. من ناحية أخرى ، يمكن أن تنحرف الغابة عن طريق الأورام. تتوسع الأوعية بسرعة وتنتفخ وتلتف بزوايا حادة ، مما يجعل من الصعب التمييز بين الأوردة والشرايين. يبدأ في أن يشبه أرضية الجذر العقدية بدلاً من الغابة. وصفه أحد الأطباء بأنه "متاهة فوضوية".
الفوضى فضيلة للسرطان. تحمي أرضية الجذر العقدية الأورام الصلبة من الخلايا المناعية وقد أحبطت جهود علماء الأدوية العظيمة في السنوات الأخيرة لتصميم الأدوية التي من شأنها تحفيز جهاز المناعة وتوجيهه نحو الأورام.
ومن ناحية أخرى، يعتقد الباحثون في جامعة بنسلفانيا أنهم ربما اكتشفوا علاجا، وسيلة لإعادة تشكيل شرايين الدم. ويعتقد الخبراء أنه إذا نجح، فإنه يمكن أن يمهد الطريق لعلاجات CAR-T التي تستهدف الأورام الصلبة، فضلا عن تحسين فعالية التقنيات التقليدية مثل الإشعاع والعلاج الكيميائي.
وقال باتريك وين، اختصاصي الأورام العصبية في دانا فاربر، والذي لم يشارك في الدراسة: "إنها استراتيجية مبتكرة للغاية وربما ضرورية". "قاموا بعمل ممتاز. هذا هو نهج جديد لتعزيز العلاج المناعي."
أفاستين، وهو جسم مضاد لـ VEGF والذي حقق نجاحا كبيرا، فشل باستمرار في زيادة البقاء على قيد الحياة في مجموعة متنوعة من السرطانات.
سيتعين على العلماء التعمق في هذا الموضوع. أوضح فان أن العملية المعروفة باسم "تحول الخلايا البطانية" هي جزء من المشكلة في منشورين نُشرا في عام 2018. فالخلايا التي تبطن شرايين الدم حول الورم تطور صفات تشبه الخلايا الجذعية، مما يسمح لها بالتكاثر والتوسع في نفس الوقت. معدل كخلايا جذعية.
وقال فان لـ Endpoints: "هناك إعادة برمجة جينية". "سوف يصبحون أكثر عدوانية."
لكن كيف تمت عملية إعادة البرمجة هذه؟ رأى فان أنه إذا تمكن من تحديد المسار، فيمكنه بعد ذلك إنشاء تقنية لمنعه. بدأ بتعطيل الكينازات، وهي محركات خلوية يمكنها تعزيز التغيير اللاجيني، أو "إعادة البرمجة"، في الخلايا البطانية المعزولة من المرضى الذين يعانون من الورم الأرومي الدبقي، وهو نوع من سرطان الدماغ العدواني. من بين 518، تجنب 35 التحول، مع أداء PAK4 بشكل جيد للغاية.
قام الباحثون بعد ذلك بوضع الأورام في الفئران، بعضها كان لديه PAK4 والبعض الآخر تم إزالة الكيناز منه وراثيا: 80٪ من الفئران التي تعاني من نقص PAK4 عاشت لمدة 60 يوما، في حين ماتت جميع الفئران من النوع البري بعد 40 يوما. غزت الخلايا التائية الأورام بسهولة أكبر في الفئران التي تعاني من نقص بروتين PAK4، وفقًا لدراسة فان.
لقد كان اكتشافًا محظوظًا: فقبل عقد من الزمن، عندما كانت مثبطات الكيناز رائجة، ابتكرت شركات الأدوية العديد من مثبطات PAK. تم التخلي عن الكثير منها، لكن شركة كاريوفارم دخلت مؤخرًا المرحلة الأولى باستخدام مثبط PAK4.
ولتحديد ما إذا كان بإمكان مطوري الأدوية الاستفادة من هذا الاكتشاف، استخدم فان وزملاؤه الخلايا التائية من الفئران وقاموا بإنشاء CAR-T العلاج لمهاجمة السرطانات.
أعطيت ثلاثة أنظمة مختلفة للفئران. ونظرًا لأن علاج CAR-T لم يتمكن من الوصول إلى الورم عبر الشرايين، فإنه لم يتمكن من تقليص حجم الورم من تلقاء نفسه. ولم يكن لدواء كاريوفارم أي تأثير بمفرده. ومع ذلك، بعد خمسة أيام، تمكنوا من تقليص حجم الورم بنسبة 80٪. ونشرت النتائج في مجلة Nature Cancer هذا الأسبوع.
وعلق فان قائلاً: "إنها نتيجة مذهلة حقًا." "أعتقد أننا نشهد شيئًا غير عادي تمامًا."
وبطبيعة الحال، هذا فقط في الفئران، ولكن فان وجدت بالفعل أدلة قوية على مشاركة PAK4 في السرطان. وبينما كان فان لا يزال يعمل على تجربته، نُشر منشور من فريق أنتوني ريباس في جامعة كاليفورنيا في مجلة Nature Cancer في ديسمبر، يوضح أن مثبطات PAK4 يمكن أن تساعد الخلايا التائية على التسلل حول الأورام الصلبة المتنوعة. لقد أثبتوا في الفئران أن مثبط Karyopharm نفسه قد يعزز تأثيرات مثبطات PD-1، مما يسمح للخلايا التائية المنشَّطة بالوصول إلى الأورام بشكل أكثر فعالية.
