Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ và di căn não
Trước đây, ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) di căn não có tiên lượng xấu, thời gian sống sót trung bình là 7 tháng. Nhưng các đột biến đặc hiệu của khối u đã gây ra một làn sóng các liệu pháp nhắm mục tiêu cho những di căn não này và có thể cải thiện thời gian sống sót tổng thể. Sự sắp xếp lại ALK có thể được nhìn thấy trong khoảng 2%–7% NSCLC, vì vậy nó đã trở thành mục tiêu điều trị cho NSCLC tiên tiến. Các giáo sư Zhang Isabella và Lu Bo đến từ Hoa Kỳ gần đây đã xuất bản một bài đánh giá liên quan trên tạp chí The Lancetonology, hiện được giới thiệu như sau:.
Crizotinib là thuốc ức chế tyrosine kinase chống ALK được phê duyệt đầu tiên sau khi cho thấy tác dụng toàn diện tuyệt vời, nhưng tác dụng này chưa được chuyển sang kiểm soát các tổn thương nội sọ. Hệ thống thần kinh trung ương (CNS) là nơi thường tham gia vào quá trình tiến triển của bệnh. Có tới 60% bệnh nhân sẽ bị di căn ở vị trí này trong quá trình điều trị bằng crizotinib: điều này là do khả năng thâm nhập nội sọ của thuốc kém và khả năng kháng thuốc vốn có của cơ chế khối u.
Thuốc ức chế ALK thế hệ thứ hai có khả năng kiểm soát tổn thương nội sọ tốt hơn, nhưng chúng không nhất quán, đòi hỏi chúng ta phải tìm kiếm các lựa chọn điều trị khác. Bài viết này đánh giá vai trò của ALK trong di căn CNS, liệu pháp nhắm mục tiêu ALK đối với các tổn thương nội sọ và khả năng kháng các phương pháp điều trị hiện tại.
Vai trò của hàng rào máu não
Hàng rào máu não bảo vệ não khỏi sự xâm nhập của các chất độc hại, nhưng cũng khiến thuốc toàn thân khó tiếp cận được nhu mô não. Từ góc độ ngăn chặn, hàng rào máu não có một số đặc điểm: ví dụ, sự kết nối chặt chẽ liên tục giữa các tế bào nội mô và cấu trúc hỗ trợ phức tạp bao gồm tế bào ngoại vi và tế bào hình sao có thể điều chỉnh hàng rào máu não thông qua tính thấm cận tiết; sức đề kháng cao, gấp khoảng 100 lần so với mao mạch ngoại vi, ngăn chặn có chọn lọc một số phân tử phân cực.
Một phần của quá trình điều trị toàn thân vượt qua hàng rào máu não sẽ bị trục xuất bởi các chất vận chuyển dòng chảy. Các chất vận chuyển dòng ra phổ biến nhất là P-glycoprotein, protein đa kháng thuốc 1-6, ABCG2.
Trong trường hợp di căn, tính toàn vẹn của hàng rào máu não bị suy giảm. Lúc này, cấu trúc mạch máu ở đó giống cấu trúc mạch máu của mô có nguồn gốc khối u hơn, và mối nối chặt bị tổn thương xuất hiện dưới dạng mạch máu có tính thấm cao. Các chiến lược để tăng tính thấm của hàng rào máu não bao gồm phá hủy vật lý hàng rào này thông qua xạ trị, tác nhân ưu trương, siêu âm chùm tia cường độ cao và chất tương tự bradykinin.
Các chương trình nhắm mục tiêu hơn liên quan đến chất ức chế ALK có thể ức chế thuốc bơm ra ngoài và vận chuyển thuốc đến nhu mô não và tế bào khối u hiệu quả hơn.
sắp xếp lại ALK
Chuyển đoạn liên quan đến gen ALK có thể gặp ở khoảng 2-7% NSCLC, phổ biến nhất là chuyển đoạn EML4-ALK. Việc sắp xếp lại dẫn đến quá trình tự phosphoryl hóa và kích hoạt liên tục ALK, từ đó kích hoạt tầng tín hiệu RAS và PI3K (xem phần phụ). Kích hoạt RAS có thể dẫn đến đặc điểm khối u tích cực hơn và tiên lượng lâm sàng xấu hơn.
Sắp xếp lại ALK của cơ chế điều trị nhắm mục tiêu ung thư phổi không phải tế bào nhỏ. Nó có thể nhắm mục tiêu trực tiếp vào các protein sắp xếp lại ALK (như LDK378, X396, CH5424802); Ngoài ra, nó có thể nhắm mục tiêu vào các tác nhân ngược dòng (như EGFR) hoặc các con đường xuôi dòng (như PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR- Aurora A kinase) để ức chế sự phát triển, sự sống sót, tăng sinh của chu kỳ tế bào, và mạch máu hóa; nó có thể nhắm mục tiêu sửa chữa DNA; nó cũng có thể nhắm mục tiêu hình thành protein kích thích tăng trưởng tế bào (ví dụ, phối tử EGFR, VEGF).
Tương tự như những bệnh nhân có đột biến EGFR, bệnh nhân sắp xếp lại ALK có thể trẻ hơn, hút thuốc ít hơn hoặc không hút thuốc so với bệnh nhân thuộc loại hoang dã và hầu hết tất cả đều là NSCLC loại ung thư biểu mô tuyến.
Một số nghiên cứu đã đánh giá ý nghĩa tiên lượng của việc sắp xếp lại ALK trong NSCLC, nhưng kết quả còn chưa thống nhất. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng NSCLC được sắp xếp lại ALK làm tăng gấp đôi nguy cơ tiến triển bệnh hoặc tái phát sau 5 năm và thúc đẩy nhiều di căn. Bệnh nhân sắp xếp lại ALK có nhiều di căn hơn khi được chẩn đoán và nguy cơ di căn đến màng ngoài tim, màng phổi và gan cao hơn. Cũng có những nghiên cứu cho rằng sự sắp xếp lại ALK và bệnh nhân mắc bệnh hoang dã giống nhau về khả năng tái phát, khả năng sống sót không mắc bệnh và khả năng sống sót chung; cũng có những nghiên cứu cho thấy việc sắp xếp lại ALK giúp cải thiện khả năng sống sót chung ở bệnh nhân NSCLC giai đoạn I-III.
Về việc liệu NSCLC sắp xếp lại ALK có nhiều khả năng được chuyển vào não hay không, dữ liệu rất khác nhau. Các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng 3% bệnh nhân di căn não NSCLC có thể thấy sự chuyển vị ALK và 11% có thể thấy sự khuếch đại. Nghiên cứu này cho thấy số lượng bản sao của gen ALK trong di căn có xu hướng tăng lên, điều này có thể là do lợi thế chọn lọc của các tế bào khối u chuyển vị ALK trong quá trình di căn.
Vai trò của crizotinib trong di căn não
Crizotinib của Pfizer là một chất ức chế phân tử nhỏ đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt cho quá trình tái sắp xếp ALK NSCLC, nhắm vào các kinase tyrosine ALK, MET và ROS. Bằng cách ức chế tyrosine kinase ALK và MET, crizotinib có thể ức chế quá trình phosphoryl tyrosine của ALK hoạt hóa.
Một số nghiên cứu bao gồm so sánh crizotinib với chế độ hóa trị tiêu chuẩn cho bệnh nhân mắc NSCLC được sắp xếp lại ALK tiến triển tiên tiến đã chỉ ra rằng chế độ điều trị trước đây có khả năng sống sót không tiến triển tốt hơn, hiệu quả điều trị khối u và chất lượng cuộc sống tổng thể. Các nghiên cứu khác đã chỉ ra rằng tỷ lệ hiệu quả nội sọ khách quan tổng thể và tỷ lệ kiểm soát bệnh của crizotinib sau 12 tuần lần lượt là 18% và 56%; thời gian trung bình của tiến triển nội sọ sau khi áp dụng thuốc này ở những bệnh nhân chưa được điều trị trước đó là 7 tháng. Việc kiểm soát các tổn thương nội sọ ở tuần thứ 12 gần giống với các tổn thương toàn thân.
Hiệu quả tổng thể và thời gian kiểm soát ở những bệnh nhân trước đây đã trải qua xạ trị nội sọ đã được cải thiện. Tỷ lệ hiệu quả nội sọ tổng thể là 33%, tỷ lệ kiểm soát bệnh sau 12 tuần là 62% và thời gian trung bình đến khi bệnh tiến triển là 13.2 tháng. Điều quan trọng là những bệnh nhân tiếp tục sử dụng crizotinib đã tiến triển bệnh nhưng thời gian sống sót chung của họ dài hơn những người không tiếp tục sử dụng thuốc trong thời gian bệnh tiến triển.
Gần đây, crizotinib là thử nghiệm điều trị đầu tay giai đoạn 3 bao gồm 79 bệnh nhân trước đó đã trải qua xạ trị để điều trị di căn não và nhận thấy rằng thời gian trung bình cho sự tiến triển nội sọ tương đương với nhóm hóa trị. Điểm quan trọng của nghiên cứu này là tất cả các bệnh nhân đều được điều trị bằng xạ trị trước tiên và nghiên cứu PROFILE trước đó cho thấy xạ trị có thể cải thiện hiệu quả và do đó nhấn mạnh quá mức đến tác dụng nội sọ chỉ do crizotinib gây ra.
Kiến thức liên quan về di căn não sắp xếp lại ALK đến từ các báo cáo trường hợp và phân tích phân nhóm các thử nghiệm lâm sàng. Khi phân tích những dữ liệu này, điều quan trọng là phải đánh giá các đặc điểm của bệnh nhân như được mô tả trong báo cáo trường hợp, bởi vì nhiều nghiên cứu đã bao gồm nhiều trường hợp khác nhau mà không có sự phân biệt: di căn có triệu chứng và không có triệu chứng, điều trị trước. Nhiều phương pháp điều trị như xạ trị, các loại thuốc khác nhau và những bước theo dõi khác nhau. Trong nghiên cứu thuốc ức chế ALK thế hệ thứ hai, cũng cần phân biệt xem crizotinib đã được sử dụng trước đó hay chưa.
Dữ liệu chỉ ra rằng hiệu quả nội sọ của crizotinib khác nhau. Nhiều bệnh nhân cho thấy các tổn thương ngoài sọ thuyên giảm một phần hoặc hoàn toàn, nhưng các khối u thần kinh trung ương đã tiến triển và do đó cần phải hóa trị hoặc xem xét điều trị u.
của thuốc thế hệ thứ hai.
Mặc dù crizotinib nhìn chung có hiệu quả nhưng hầu hết bệnh nhân mắc NSCLC được sắp xếp lại bằng ALK vẫn sẽ có di căn hoặc tiến triển trong quá trình điều trị. Các nghiên cứu ban đầu đã chỉ ra rằng CNS là nơi thất bại điều trị chính trong quá trình điều trị bằng crizotinib ở gần một nửa số bệnh nhân. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng thất bại trong điều trị hệ thần kinh trung ương được thấy ở 70% bệnh nhân! Điều này là do tính thấm CNS kém của crizotinib, nhưng cũng do khả năng khuếch tán thụ động hạn chế và hoạt động bơm P-glycoprotein tích cực.
Một nghiên cứu đã xác định nồng độ của thuốc trong dịch não tủy khi điều trị bằng crizotinib ở bệnh nhân ung thư phổi tái sắp xếp ALK di căn não: 0.617 ng/mL, trong khi nồng độ trong huyết thanh là 237 ng/mL. Lý giải cho sự tiến triển của các tổn thương trên hệ thần kinh trung ương là do quá trình di căn diễn ra mạnh hơn khối u nguyên phát hoặc đột biến ở miền gắn với crizotinib.
Vai trò của thuốc ức chế ALK thế hệ thứ hai trong di căn não
Ceritinib của Novartis là chất ức chế tyrosine kinase đặc hiệu ALK thế hệ thứ hai đã được FDA phê duyệt và cũng nhắm mục tiêu IGF-1R, thụ thể insulin và ROS1. Thông qua các con đường khác, ceritinib ức chế quá trình tự phosphoryl hóa ALK và con đường STAT3 xuôi dòng. Trong nghiên cứu giai đoạn 1, tỷ lệ bệnh nhân không dùng crizotinib có hiệu quả là 62%. Theo quan điểm này, hai nghiên cứu giai đoạn 2 đang được phát triển và đang được thực hiện.
Alectinib của Roche đã nhận được sự chấp thuận của FDA vì tiến bộ đột phá trong điều trị. Các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng ở những bệnh nhân mắc NSCLC được sắp xếp lại ALK chưa được điều trị bằng crizotinib, tỷ lệ hiệu quả của alectinib là 93.5% (43/46 trường hợp) và nghiên cứu giai đoạn 3 có liên quan hiện đang được tiến hành.
Các nghiên cứu dược lý tiền lâm sàng đã chỉ ra rằng alectinib có khả năng thẩm thấu thuốc vào hệ thần kinh trung ương tốt hơn crizotinib và nồng độ thuốc trên hệ thần kinh trung ương của thuốc là 63-94% nồng độ trong huyết thanh. Điều này có thể là do alectinib khác với crizotinib và ceritinib, P glycoprotein không có tác dụng với nó và không thể bài tiết tích cực ra khỏi môi trường nội sọ.
Trong một nghiên cứu trên bệnh nhân kháng crizotinib, 21 trong số 47 bệnh nhân được đưa vào là di căn não không có triệu chứng hoặc bệnh nhân di căn não nhưng không điều trị, 6 bệnh nhân đã thuyên giảm hoàn toàn sau alectinib, 5 bệnh nhân đã thuyên giảm một phần và XNUMX bệnh nhân có khối u ổn định.
Trong nghiên cứu này, 5 bệnh nhân được đo dịch não tủy và nhận thấy có mối liên quan tuyến tính giữa nồng độ thuốc không liên hợp trong huyết thanh và dịch não tủy. Người ta suy đoán rằng nồng độ thấp nhất trong dịch não tủy là 2.69nmol/L, vượt quá nồng độ ức chế một nửa của chất ức chế ALK được báo cáo trước đây. Trong giai đoạn thứ hai của nghiên cứu, 14 bệnh nhân không dùng crizotinib đã được điều trị bằng alectinib và 9 bệnh nhân sống sót mà không tiến triển trong hơn 12 tháng.
Một phương pháp điều trị đột phá khác đã được FDA phê duyệt, brigatinib của ARIAD Pharmaceuticals không chỉ ức chế ALK mà còn nhắm vào EGFR và ROS1. Một nghiên cứu về thuốc cho thấy 16 bệnh nhân kháng crizotinib đã bị di căn nội sọ khi họ bắt đầu dùng thuốc và 4 trong số 5 bệnh nhân này đã xuất hiện hình ảnh sau khi dùng thuốc. hiệu quả.
Có rất ít nghiên cứu về hoạt động trên hệ thần kinh trung ương của thuốc ức chế tyrosine kinase thế hệ thứ nhất và thứ hai, nhưng có những thử nghiệm ngẫu nhiên đa trung tâm ở giai đoạn 3.
Vai trò của thuốc ức chế ALK trong di căn màng mủ
Có rất ít nghiên cứu về di căn màng não mủ trong các tổn thương sắp xếp lại ALK do tiên lượng tổng thể kém và khó định lượng hiệu quả điều trị. Một số người đã nghiên cứu 125 trường hợp di căn màng não mủ NSCLC và nhận thấy tỷ lệ sống sót chung sau xạ trị toàn bộ não (WBRT) không cải thiện, nhưng thời gian sống sót sau hóa trị dưới nhện dài hơn.
Trong một phân tích hồi cứu 149 trường hợp di căn màng não NSCLC, khả năng sống sót chung của bệnh nhân sau khi hóa trị liệu dưới nhện, thuốc ức chế EGFR và WBRT đã được cải thiện. Cũng có một số báo cáo về các trường hợp cho thấy ở những bệnh nhân di căn màng não mủ được sắp xếp lại ALK, các tổn thương nội sọ ở bệnh nhân dùng crizotinib cộng với việc sử dụng methotrexate dưới nhện đã được cải thiện. Nhưng dữ liệu rất khan hiếm và không thể đưa ra kết luận.
Vai trò của các loại thuốc thế hệ thứ hai khác trong di căn màng não mủ vẫn chưa được kết luận rõ ràng, nhưng chế độ hóa trị nội sọ hiện đang được sử dụng cộng với thuốc ức chế alectinib hoặc tyrosine kinase dường như là hiệu quả nhất.
Phản công chống lại tình trạng kháng thuốc ức chế tyrosine kinase
Nhiều bệnh nhân dùng crizotinib đã phát triển tình trạng kháng thuốc mắc phải và nhiều bệnh đã xảy ra ở hệ thần kinh trung ương. Một nỗ lực nhằm tăng cường tác dụng nội sọ của crizotinib là tăng liều. Trong một số báo cáo trường hợp, liều duy nhất của crizotinib đã được tăng từ 250 mg lên 1000 mg trong chế độ tiêu chuẩn; một số đã được kết hợp với các loại thuốc khác trong khi tăng crizotinib lên 600 mg.
Khi tăng liều lượng sử dụng, hiệu quả đã được cải thiện ở một mức độ nhất định; Lý giải cho điều này là do crizotinib có liều lượng lớn và việc phối hợp thuốc giúp nâng cao hiệu quả sắp xếp lại khối u ALK đối với các thuốc khác.
Các thuốc ức chế ALK thế hệ thứ hai hiện nay là seritinib, alectinib và brigatinib có tỷ lệ hiệu quả tối đa là 58-70%. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng một số đột biến nhất định làm cho thuốc ức chế tyrosine kinase thế hệ thứ hai kháng thuốc có thể bị các chất ức chế tyrosine kinase khác nhắm tới.
Có bằng chứng cho thấy sự hợp nhất của EML4-ALK có liên quan đến Hsp90, chất này đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của nhiều loại khối u. Các tế bào NSCLC sắp xếp lại ALK, chẳng hạn như ganetespib, AUY922, retispamycin, IPI-504 và các loại thuốc khác, có thể gây ra apoptosis và thoái triển khối u thông qua sự thoái hóa của protein tổng hợp ALK.
Liệu pháp kết hợp crizotinib cộng với IPI-504 có thể đạt được hiệu quả hồi phục khối u rất thú vị. Ngoài ra, các tế bào khối u kháng crizotinib cũng cho thấy độ nhạy bền vững với các chất ức chế Hsp90. Hiện tại có các thử nghiệm Giai đoạn 1 và Giai đoạn 2 có liên quan.
Để khắc phục tình trạng kháng thuốc của crizotinib, cũng có các kế hoạch về các con đường kích hoạt xuôi dòng hoặc khác. Ví dụ: có các nghiên cứu liên quan về mTOR, PI3K, IGF-1R, v.v. Công nghệ giải trình tự thế hệ tiếp theo dự kiến sẽ phát triển các công nghệ chống ma túy khác và các thử nghiệm tiếp theo chống lại các kinase phụ thuộc cyclin, các kinase cực quang và các bộ điều chỉnh biểu sinh.
Điều chỉnh chất ức chế ALK để cải thiện tính thấm hoặc hoạt động của hệ thần kinh trung ương
Thuốc ức chế ALK thế hệ thứ hai với đặc tính độc đáo có thể vượt qua hàng rào máu não, do đó giải quyết có chọn lọc vấn đề tăng liều trong hệ thần kinh trung ương. Trong mô hình chuột, độ thẩm thấu của X-396 trong não tương đương với crizotinib, về mặt lý thuyết, X-396 có thể đạt tới hơn 396 lần nồng độ ức chế một nửa trong dịch não tủy và nồng độ crizotinib trong dịch não tủy là một nửa so với nồng độ ức chế một nửa! Hiệu quả tăng lên của X-XNUMX có thể được kết hợp với các ion hydro và tăng tác dụng nội sọ ở cùng nồng độ khi kết hợp với ALK.
X-396 hiện đang được thử nghiệm lâm sàng để đánh giá liệu nó có hiệu quả lâm sàng hay không. Cấu trúc của các thuốc thế hệ thứ hai khác tương tự như X-396, tỷ lệ nồng độ trong dịch não tủy và huyết tương của thuốc cũng tăng lên sẽ có tác dụng tốt hơn đối với các khối u nội sọ.
Về mặt lý thuyết, có nhiều cách để tăng tính thấm của CNS bằng cách giảm thể tích phân tử, tăng khả năng hòa tan trong chất béo và điều chỉnh nó để tránh liên kết với các protein thoát ra thông thường trên hàng rào máu não. Alectinib có tính thấm mạnh vào hệ thần kinh trung ương do liên kết kém với P glycoprotein. Một chất ức chế ALK thế hệ thứ hai khác PF-06463922 được thiết kế để tránh dòng chảy ra khỏi hàng rào máu não và bề mặt khối u, đồng thời đặc biệt làm tăng tính thấm đối với CNS và khối u. Nguyên tắc là
để giảm trọng lượng phân tử, tăng khả năng hòa tan chất béo, Thay đổi số lượng liên kết hydro.
Điều hòa hàng rào máu não để tăng tính thấm
Một giải pháp khác để tăng nồng độ thuốc trong dịch não tủy là tăng tính thấm của hàng rào máu não. Như đã đề cập trước đó, hàng rào máu não có vai trò thụ động và chủ động: P glycoprotein là yếu tố chính giúp loại bỏ các chất một cách tích cực. Vì vậy, một trong những giải pháp là ức chế sự gắn kết của P glycoprotein với thuốc.
Trong mô hình chuột, việc bổ sung elacridar có thể làm cho nồng độ crizotinib trong nội sọ lên tới 70 lần sau 24 giờ và nồng độ trong huyết tương là bình thường, có thể là do sự hấp thu nội sọ bão hòa. Vì tác dụng kết hợp của thuốc là tốt nên cần xem xét thử nghiệm trên người và cần chú ý đến nghiên cứu kết hợp với ceritinib và các thuốc khác.
Một hướng nghiên cứu khác tập trung vào kinin hoạt mạch, chẳng hạn như ứng dụng chất tương tự kinin để điều hòa hàng rào máu não thông qua prostaglandin và oxit nitric. Các thí nghiệm trên động vật đã chỉ ra rằng chế độ điều trị này có thể làm tăng lượng thuốc đưa vào hệ thần kinh trung ương và tăng tỷ lệ sống sót chung. Kinin vận mạch kết hợp với chất ức chế ALK có thể làm tăng thể tích nội sọ và có thể được nghiên cứu định lượng thông qua lấy mẫu dịch não tủy hoặc tiên lượng lâm sàng.
Điều chỉnh môi trường vi mô khối u
Bằng chứng đáng kể đã chỉ ra rằng các tế bào khối u di căn có nhiều khả năng xâm lấn các môi trường vi mô bất thường như mạch máu, mạch bạch huyết và ma trận ngoại bào. Môi trường vi mô bất thường này làm tăng sự phát triển của khối u, sự di căn và khả năng kháng trị, điều này đặc biệt quan trọng đối với các đột biến dẫn đến nhiều di căn hơn.
Một giả thuyết cho rằng việc bình thường hóa trạng thái sinh lý của mô khỏe mạnh có thể cải thiện tiên lượng của bệnh nhân. Một trong những mục tiêu chính của quá trình bình thường hóa là giải quyết tình trạng rối loạn cấu trúc mạch máu. Sự tưới máu mạch máu của các mạch máu này bị giảm, làm giảm thuốc đến được mô đích và gây ra tình trạng thiếu oxy cục bộ. Tình trạng thiếu oxy không chỉ làm tăng sự tiến triển và di căn của khối u mà còn là dấu hiệu của sự xâm lấn của khối u và làm giảm tác dụng của các phương pháp điều trị phụ thuộc vào oxy như xạ trị.
Thuốc ức chế VEGF đã được sử dụng để làm giảm sự hình thành mạch máu bị rối loạn và phục hồi môi trường vi mô mạch máu. Trong mô hình u nguyên bào thần kinh đệm ở chuột, chất ức chế VEGF bevacizumab làm giảm tình trạng thiếu oxy và tăng cường hiệu quả của xạ trị. Loại lợi ích này cũng có thể được thấy trong điều trị độc tế bào khi mạch máu được bình thường hóa, nhưng chưa có nghiên cứu nào được thực hiện về sự kết hợp giữa thuốc ức chế ALK và VEGF.
ALK sắp xếp lại vai trò của xạ trị não giữa NSCLC
Độ tuổi của bệnh nhân có khối u tái sắp xếp ALK tương đối thấp là một trong những vấn đề cần quan tâm khi điều trị tổn thương nội sọ, bởi nhiều bệnh nhân vẫn đang đi làm, có con nhỏ và cần chăm sóc gia đình. Điều này đòi hỏi phải bảo vệ các chức năng nhận thức, đặc biệt là các chức năng nhận thức quan trọng.
Với việc phát hiện ra các chất ức chế ALK, thời gian sống sót của những bệnh nhân này đã được tính toán theo năm và cần ưu tiên kiểm soát lâu dài với tác dụng phụ lâu dài ở mức tối thiểu. Bệnh nhân mắc NSCLC được sắp xếp lại ALK có khả năng sống sót kéo dài ngay cả khi họ bị di căn não, điều này làm thay đổi mục đích điều trị từ giảm nhẹ đơn giản sang duy trì chất lượng cuộc sống và chức năng nhận thức của bệnh nhân.
Do thời gian sống sót kéo dài, những bệnh nhân có di căn nhỏ hơn được khuyến khích cân nhắc xạ phẫu định vị, vì WBRT sẽ phá hủy quá trình hình thành trí nhớ và gợi lại thông tin. Tuy nhiên, di căn não lan tỏa vẫn cần WBRT, đây có thể là cơ hội để tận dụng hàng rào máu não bị tổn thương và đồng thời áp dụng các loại thuốc nhắm mục tiêu để tăng nồng độ dịch não tủy.
Có rất ít dữ liệu về tác dụng phụ của crizotinib kết hợp với xạ trị. Do đó, bệnh nhân dùng crizotinib để điều trị tổn thương nội sọ phải ngừng thuốc ít nhất 1 ngày trước khi xạ trị. Ở một số bệnh nhân, crizotinib được sử dụng lại sau khi xạ trị ở não và người ta thấy rằng crizotinib vẫn có hiệu quả đối với các tổn thương ngoài sọ sau xạ trị, điều này cũng phù hợp với tính thấm của thuốc vào hệ thần kinh trung ương thấp trước khi xạ trị.
Các nghiên cứu đã báo cáo rằng những bệnh nhân di căn não sắp xếp lại ALK có thời gian sống sót sau xạ trị lâu hơn đáng kể so với những bệnh nhân mắc bệnh ALK hoang dã. Điều này có thể là do tính thấm của hàng rào máu não tăng lên và giảm biểu hiện P-glycoprotein trong vòng vài tuần xạ trị. Mặc dù nguy cơ tác dụng phụ tăng lên từ liệu pháp phối hợp, việc tiến hành các nghiên cứu trị liệu kết hợp sẽ dễ dàng hơn với ít tác dụng phụ hơn của thuốc ức chế ALK và khả năng thấm tăng cường sau xạ trị có thể được nhắm mục tiêu trở lại.
Điểm cần nhấn mạnh là trình tự của liệu pháp nhắm mục tiêu và xạ trị. Nhiều nghiên cứu liên quan khác nhau đã chỉ ra rằng chất ức chế ALK có thể được hưởng lợi từ việc tiếp tục sử dụng, nhưng không có sự so sánh giữa các chất ức chế ALK khác nhau. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc sử dụng crizotinib sau WBRT cũng có thể cải thiện việc kiểm soát các tổn thương nội sọ. Tóm lại, dữ liệu chỉ ra rằng thuốc ức chế ALK có thể được khuyên dùng sau xạ trị và có thể cải thiện hiệu quả của thuốc.
Hướng dẫn và định hướng trong tương lai
Trong trường hợp tiến triển hoặc di căn não, cần phải xem xét các cuộc thảo luận đa ngành liên quan đến ung thư, xạ trị, phẫu thuật thần kinh, v.v. Mạng lưới Điều trị Ung thư Toàn diện Quốc gia khuyến cáo rằng những bệnh nhân di căn não không có triệu chứng cần chỉ sử dụng crizotinib. Đối với sự tiến triển của tổn thương nội sọ, nên xem xét SRS hoặc WBRT khi có triệu chứng, sau đó áp dụng thuốc ức chế ALK. Nếu tổn thương có thể được điều trị bằng SRS, cần cân nhắc tránh xạ trị toàn bộ não để không ảnh hưởng đến chức năng nhận thức.
Các hướng dẫn khuyến nghị rằng crizotinib hoặc ceritinib vẫn có thể được sử dụng ở những bệnh nhân tiến triển không có triệu chứng. Các báo cáo trường hợp chỉ ra rằng thời gian sống sót không tiến triển khác nhau giữa crizotinib và xạ trị sau xạ trị. Hiệu quả của thuốc ức chế ALK thế hệ thứ hai sẽ khuyến khích các bác sĩ lâm sàng sử dụng các loại thuốc này khi bệnh tiến triển để tăng cường điều trị nội sọ.
Do khả năng tái phát nội sọ cao khi áp dụng thuốc ức chế ALK nên cần phải kiểm tra MRI thường xuyên sau xạ trị để đánh giá tiến triển của di căn. Đối với di căn được điều trị bằng WBRT, nên thực hiện MRI 3 tháng một lần. Tất nhiên, việc sắp xếp lại ALK sẽ được hưởng lợi từ nó.
Nếu tình trạng di căn trở nên trầm trọng hơn, bác sĩ lâm sàng nên thay đổi thuốc ức chế ALK đã sử dụng và nếu các triệu chứng xuất hiện thì nên chiếu xạ lại; từ góc độ tỷ lệ rủi ro-lợi ích, họ vẫn thích được xử lý lại. Đối với các tổn thương nội sọ được sắp xếp lại bằng ALK, nếu xạ trị cộng với thuốc ức chế ALK tiến triển thì sự kết hợp của pemeterxed dường như là lựa chọn tốt nhất.
Việc sửa đổi các chất ức chế nhắm mục tiêu ALK để khắc phục tình trạng kháng thuốc thông thường, tăng cường tính thấm của nó đối với CNS, đồng thời cải thiện lực và tác dụng liên kết của nó sau khi đạt được mục tiêu, ngày càng có nhiều nghiên cứu về vấn đề này. Trong thời gian tới, nồng độ các thuốc này trong hệ thần kinh trung ương sẽ cao hơn và có thể áp dụng tuần tự khi xuất hiện tình trạng kháng thuốc nội sọ.
Với sự gia tăng các kỹ thuật xét nghiệm DNA hiện có, bệnh nhân có thể được khuyên nên lặp lại sinh thiết để đánh giá cơ chế kháng thuốc khi bệnh tiến triển, điều này sẽ hướng dẫn ứng dụng lâm sàng các chất ức chế tyrosine kinase hiệu quả hơn.
Kết luận
Tỷ lệ di căn não của tất cả các bệnh ung thư đang gia tăng. Một trong những chương trình nhằm tăng hiệu quả là thực hiện một bài báo về các bất thường di truyền của các bệnh ung thư cụ thể, chẳng hạn như tái sắp xếp ALK. Ở bệnh nhân w
Trong trường hợp ung thư phổi được sắp xếp lại ALK, crizotinib đã được chứng minh là vượt trội hơn so với hóa trị liệu tiêu chuẩn, nhưng việc kiểm soát các tổn thương nội sọ vẫn chưa lý tưởng. Vấn đề này và sự xuất hiện của các đột biến liên quan đến tác dụng của crizotinib đã gây ra sự xuất hiện của nhiều chất chống ALK thế hệ thứ hai hoạt động theo các con đường khác nhau hoặc làm tăng tính thấm của hàng rào máu não.
Trong các chế phẩm kháng ALK thế hệ thứ hai, chẳng hạn như ceritinib, mặc dù glycoprotein P vẫn bơm nó ra một phần nhưng nó đã cho thấy khả năng kiểm soát đáng kể các tổn thương nội sọ. Tác dụng nội sọ phụ thuộc vào hiệu quả của thuốc và tính thấm của hàng rào máu não có thể có các yếu tố khác không giải thích được.
Do thuốc nhắm mục tiêu ALK còn tương đối mới nên vẫn còn ít nghiên cứu về sự kết hợp giữa thuốc này và xạ trị trong trường hợp di căn não, nhưng đây cũng là một trong những chương trình quan trọng và có khả năng mang lại hiệu quả trong liệu pháp phối hợp. Tóm lại, người ta đã làm rõ rằng những bệnh nhân mắc NSCLC sắp xếp lại ALK có thể tích cực sống sót lâu hơn sau khi được hưởng lợi từ các loại thuốc nhắm mục tiêu mới.
Liên quan đến nhận thức và chức năng của các tổn thương di căn CNS, cần nghiên cứu sâu hơn về các lựa chọn điều trị mới để giải quyết các vấn đề về chất lượng cuộc sống và tiên lượng chức năng. Ngoài ra còn có một nhu cầu cấp thiết là nghiên cứu các cơ chế kháng thuốc. Tất nhiên, điều quan trọng đầu tiên là các bác sĩ lâm sàng nên tăng cường nghiên cứu bệnh nhân di căn não để làm rõ thời điểm tối ưu cho việc áp dụng thuốc ức chế tyrosine kinase thế hệ thứ nhất và thứ hai ở bệnh nhân NSCLC, cũng như thời gian tối ưu cho não. xạ trị.
