Недрібноклітинний рак легенів і метастази в мозок
Раніше метастази в мозок недрібноклітинного раку легені (НДРЛ) мали поганий прогноз із середнім часом виживання 7 місяців. Але специфічні для пухлини мутації викликали хвилю цільової терапії цих метастазів у мозок і можуть покращити загальний час виживання. Перегрупування ALK можна спостерігати приблизно у 2–7% випадків НДКРЛ, тому воно стало терапевтичною мішенню для прогресуючого НДКРЛ. Професори Чжан Ізабелла та Лу Бо зі Сполучених Штатів нещодавно опублікували відповідний огляд у The Lancetonology, який тепер представлено таким чином:.
Кризотиніб є першим схваленим інгібітором тирозинкінази проти ALK після того, як він продемонстрував відмінні комплексні ефекти, але цей ефект не був переведений на контроль внутрішньочерепних уражень. Центральна нервова система (ЦНС) є загальним місцем залучення до прогресування захворювання. До 60% пацієнтів відчують метастази в цьому місці під час лікування кризотинібом: це пов’язано зі слабким внутрішньочерепним проникненням препарату та властивою резистентністю механізму пухлини.
Інгібітори ALK другого покоління краще контролюють внутрішньочерепні ураження, але вони непостійні, що вимагає від нас вивчити інші варіанти лікування. Ця стаття є оглядом ролі ALK у метастазуванні в ЦНС, таргетної терапії ALK внутрішньочерепних уражень та стійкості до сучасних методів лікування.
Роль гематоенцефалічного бар'єру
Гематоенцефалічний бар’єр захищає мозок від проникнення токсичних речовин, але також ускладнює доступ системних ліків до паренхіми мозку. З точки зору блокування, гематоенцефалічний бар’єр має кілька характеристик: наприклад, безперервний щільний зв’язок між ендотеліальними клітинами та складною опорною структурою, що включає перицити та астроцити, може регулювати гематоенцефалічний бар’єр через паракринну проникність; високий опір, приблизно в 100 разів більший за периферичні капіляри, вибірково блокуючи деякі полярні молекули.
Частина системного лікування, що проходить через гематоенцефалічний бар’єр, виводиться транспортерами ефлюксу. Найпоширенішими транспортерами ефлюксу є Р-глікопротеїн, білок 1-6 множинної лікарської стійкості, ABCG2.
У разі метастазування порушується цілісність гематоенцефалічного бар’єру. У цей час судинна структура більше схожа на судинну структуру тканини, що походить від пухлини, і пошкоджене щільне з’єднання виглядає як високопроникна судинна мережа. Стратегії підвищення проникності гематоенцефалічного бар’єру включають фізичне руйнування його бар’єру за допомогою променевої терапії, гіпертонічних засобів, ультразвукового променя високої інтенсивності та аналогів брадикініну.
Більш цілеспрямовані програми, пов’язані з інгібіторами ALK, можуть пригнічувати викачування препарату та ефективніше транспортувати його до паренхіми мозку та пухлинних клітин.
ALK перегрупування
Транслокації, пов’язані з геном ALK, можна знайти приблизно у 2-7% НМРЛ, найпоширенішою є транслокація EML4-ALK. Перегрупування призводить до автофосфорилювання та безперервної активації ALK, тим самим активуючи сигнальний каскад RAS та PI3K (див. вставку). Активація RAS може призвести до більш агресивних характеристик пухлини та погіршення клінічного прогнозу.
ALK перебудова механізму цільової терапії недрібноклітинного раку легенів. Він може безпосередньо націлюватися на білки перегрупування ALK (такі як LDK378, X396, CH5424802); крім того, він може націлюватися на передні ефектори (такі як EGFR) або нижні шляхи (такі як PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR-Aurora A кіназа), щоб пригнічувати прогресування клітинного циклу, виживання, проліферацію, і васкуляризація; він може націлюватися на відновлення ДНК; він також може націлюватися на утворення білка, який стимулює ріст клітин (наприклад, ліганди EGFR, VEGF).
Подібно до пацієнтів з мутаціями EGFR, пацієнти з перегрупуванням ALK можуть бути молодшими, курити менше або не курити, ніж пацієнти з диким типом, і майже всі вони мають аденокарциномний тип НМРЛ.
Кілька досліджень оцінювали прогностичне значення перебудови ALK при НМРЛ, але результати неоднозначні. Дослідження показали, що перебудована АЛК НМРЛ подвоює ризик прогресування або рецидиву захворювання через 5 років і сприяє утворенню множинних метастазів. Пацієнти з перебудовою АЛК мають більше метастазів при діагностиці, і ризик метастазування в перикард, плевру та печінку вищий. Існують також дослідження, які стверджують, що пацієнти з перегрупуванням ALK і диким типом подібні з точки зору рецидиву, виживання без захворювання та загального виживання; є також дослідження, які показують, що перебудова ALK покращує загальне виживання пацієнтів I-III стадій NSCLC.
Щодо того, чи вірогідніше, що NSCLC перебудови ALK передається в мозок, дані дуже різноманітні. Дослідження показали, що 3% пацієнтів з метастазами НДКРЛ в головний мозок можуть побачити транслокацію ALK, а 11% можуть побачити посилення. Це дослідження показує, що кількість копій гена ALK при метастазах має тенденцію до збільшення, що може бути пов’язано з селективною перевагою транслокації пухлинних клітин ALK під час метастазування.
Роль кризотинібу в метастазуванні в мозок
Кризотиніб компанії Pfizer — це низькомолекулярний інгібітор, схвалений Управлінням з контролю за продуктами і медикаментами США (FDA) для прогресування перегрупування ALK NSCLC, спрямований на тирозинкінази ALK, MET і ROS. Пригнічуючи тирозинкінази ALK і MET, кризотиніб може пригнічувати фосфорилювання тирозину активованого ALK.
Низка досліджень, у тому числі порівняння кризотинібу зі стандартними схемами хіміотерапії для пацієнтів із прогресуючим ALK реорганізованим НДРЛ, показали, що перший має кращу виживаність без прогресування, ефективність пухлини та загальну якість життя. Інші дослідження показали, що загальна об’єктивна внутрішньочерепна ефективність і швидкість контролю захворювання кризотинібом через 12 тижнів становили 18% і 56% відповідно; середній час внутрішньочерепного прогресування після застосування цього препарату у пацієнтів, які раніше не лікувалися, становив 7 місяців. Контроль внутрішньочерепних уражень через 12 тижнів був близьким до контролю системних уражень.
Загальна ефективність і тривалість контролю у пацієнтів, які раніше проходили внутрішньочерепну променеву терапію, покращилися. Загальна внутрішньочерепна ефективна частота становила 33%, рівень контролю захворювання через 12 тижнів становив 62%, а середній час до прогресування становив 13.2 місяця. Важливо, що пацієнти, які продовжують застосовувати кризотиніб, прогресують, але їх загальний час виживання довший, ніж у тих, хто не продовжував застосовувати препарат під час прогресування.
Нещодавно кризотиніб в якості першої лінії лікування фази 3 включав 79 пацієнтів, які раніше проходили променеву терапію з приводу метастазів у мозок і виявили, що середній час внутрішньочерепного прогресування був еквівалентним до групи хіміотерапії. Важливим моментом цього дослідження є те, що всі пацієнти спочатку отримували променеву терапію, а попереднє дослідження PROFILE показало, що променева терапія може підвищити ефективність і тому надмірно підкреслювала внутрішньочерепний ефект, викликаний лише кризотинібом.
Пов’язані відомості про метастази в головний мозок, пов’язані з реорганізацією ALK, отримані з звітів про випадки захворювання та аналізу підгруп клінічних випробувань. Аналізуючи ці дані, важливо судити про характеристики пацієнтів, як описано у звіті про випадок, оскільки багато досліджень включали різні випадки без розрізнення: симптоматичні та безсимптомні метастази, кілька видів лікування перед лікуванням, наприклад променева терапія, різні ліки та різні подальші дії. При дослідженні інгібіторів ALK другого покоління також необхідно визначити, чи застосовувався кризотиніб раніше.
Дані вказують на те, що внутрішньочерепна ефективність кризотинібу різна. У багатьох пацієнтів спостерігається часткова або повна ремісія екстракраніальних уражень, але пухлини ЦНС прогресували, тому їм необхідно пройти хіміотерапію або розглянути можливість лікування.
серій препаратів другого покоління.
Незважаючи на те, що кризотиніб загалом ефективний, більшість пацієнтів із НМРЛ з перебудовою АЛК все ще мають метастази або прогресування під час лікування. Ранні дослідження показали, що ЦНС є основним місцем невдачі лікування під час лікування кризотинібом майже у половини пацієнтів. Останні дослідження показали, що неефективності лікування ЦНС спостерігаються у 70% пацієнтів! Це пов’язано з поганою проникністю кризотинібу в ЦНС, а також через обмежену пасивну дифузію та активну перекачування Р-глікопротеїну.
Дослідження визначило концентрацію препарату в спинномозковій рідині під час лікування кризотинібом у пацієнтів з метастазами в мозок раку легенів з перебудовою АЛК: 0.617 нг/мл, концентрація в сироватці крові становить 237 нг/мл. Пояснення прогресування уражень ЦНС полягає в тому, що процес метастазування є більш агресивним, ніж первинна пухлина, або мутації в домені, що зв’язує кризотиніб.
Роль інгібіторів АЛК другого покоління в метастазуванні в мозок
Церитиніб Novartis є ALK-специфічним інгібітором тирозинкінази другого покоління, затвердженим FDA, а також націлений на IGF-1R, рецептор інсуліну та ROS1. Через інші шляхи церитиніб інгібує аутофосфорилювання ALK і нижній шлях STAT3. У дослідженні фази 1 ефективний рівень пацієнтів без кризотинібу становив 62%. Зважаючи на це, розробляються та впроваджуються два дослідження фази 2.
Алектиніб компанії Roche вже отримав схвалення FDA за проривний прогрес у лікуванні. Дослідження показали, що у пацієнтів з перебудованим АЛК НМРЛ, які не отримували лікування кризотинібом, ефективний рівень алектинібу становить 93.5% (43/46 випадків), і наразі триває відповідне дослідження фази 3.
Доклінічні фармакологічні дослідження вже показали, що алектиніб має кращу проникність лікарського засобу в ЦНС, ніж кризотиніб, а концентрація препарату в ЦНС становить 63-94% від концентрації в сироватці крові. Це може бути пов’язано з тим, що алектиніб відрізняється від кризотинібу і церитинібу, глікопротеїн Р не впливає на нього і не може активно виводитися з внутрішньочерепного середовища.
У дослідженні пацієнтів, резистентних до кризотинібу, 21 із 47 включених пацієнтів мали безсимптомні метастази в мозок або пацієнти з метастазами в мозок, але без лікування, 6 пацієнтів досягли повної ремісії після алектинібу, 5 пацієнтів досягли часткової ремісії і XNUMX пацієнтів мали стабільні пухлини.
У цьому дослідженні 5 пацієнтів пройшли вимірювання спинномозкової рідини і виявили, що існує лінійний зв’язок між концентрацією некон’югованого лікарського засобу в сироватці і спинномозковій рідині. Припускається, що найнижча концентрація в спинномозковій рідині становить 2.69 нмоль/л, що перевищує половину інгібіторної концентрації інгібіторів ALK, про яку повідомлялося раніше. На другій фазі дослідження 14 пацієнтів, які не отримували кризотиніб, отримували алектиніб, а 9 пацієнтів вижили без прогресування захворювання протягом більше 12 місяців.
Інший проривний метод лікування, схвалений FDA, бригатиніб від ARIAD Pharmaceuticals не тільки пригнічує ALK, але також спрямований на EGFR і ROS1. Дослідження препарату показало, що 16 пацієнтів, резистентних до кризотинібу, вже мали внутрішньочерепні метастази, коли вони почали приймати препарат, і 4 з цих 5 пацієнтів показали зображення після прийому препарату. ефективний.
Існує кілька досліджень щодо активності ЦНС інгібіторів тирозинкінази першого та другого покоління, але є багатоцентрові рандомізовані дослідження фази 3.
Роль інгібіторів ALK у піальних метастазах
Через поганий загальний прогноз і складність кількісної оцінки терапевтичного ефекту проведено мало досліджень щодо метастазування піальних менінгеальних клітин при перебудові ALK. Деякі люди вивчили 125 випадків метастазів у піальную менінгеальну оболонку НМРЛ і виявили, що загальна виживаність після променевої терапії всього мозку (WBRT) не покращилася, але час виживання після субарахноїдальної хіміотерапії був довшим.
У ретроспективному аналізі 149 випадків НМРЛ піальних менінгеальних метастазів загальне виживання пацієнтів після субарахноїдальної хіміотерапії, інгібіторів EGFR та WBRT покращилося. Також є кілька повідомлень про випадки, які свідчать про те, що у пацієнтів із перебудованими метастазами піальних менінгеальних мозкових оболонок у пацієнтів із кризотинібом та субарахноїдальним застосуванням метотрексату покращилися внутрішньочерепні ураження. Але даних мало, і висновки зробити не можна.
Роль інших препаратів другого покоління в піальних менінгеальних метастазах поки не є остаточною, але застосовувана в даний час схема внутрішньочерепної хіміотерапії плюс алектиніб або інгібітори тирозинкінази, здається, є найбільш ефективною.
Контратака проти резистентності до інгібіторів тирозинкінази
У багатьох пацієнтів із кризотинібом виникла набута резистентність, і багато з них виникли в ЦНС. Спробою посилити внутрішньочерепний ефект кризотинібу є підвищення дози. У деяких випадках разову дозу кризотинібу було збільшено з 250 мг до 1000 мг у стандартній схемі; деякі з них комбінували з іншими препаратами, підвищуючи дозу кризотинібу до 600 мг.
При застосуванні з підвищенням дози ефект до певної міри покращився; Пояснення цього полягає в тому, що кризотиніб має велику дозу, а комбінація препаратів покращує ефективність перебудови АЛК пухлин для інших препаратів.
Сучасні інгібітори ALK другого покоління серитиніб, алектиніб і бригатиніб мають максимальний ефективний показник 58-70%. Дослідження показали, що деякі мутації, які роблять інгібітори тирозинкінази другого покоління стійкими, можуть бути спрямовані на інші інгібітори тирозинкінази.
Є докази того, що злиття EML4-ALK пов’язане з Hsp90, який відіграє важливу роль у зростанні багатьох типів пухлин. Клітини НДКРЛ із перегрупуванням ALK, такі як ганетеспіб, AUY922, ретиспаміцин, IPI-504 та інші препарати, можуть викликати апоптоз і регресію пухлини через деградацію злитого білка ALK.
Комбінована терапія кризотинібом плюс IPI-504 вже може досягти дуже захоплюючого ефекту регресії пухлини. Крім того, стійкі до кризотинібу пухлинні клітини також демонстрували стійку чутливість до інгібіторів Hsp90. На даний момент існують відповідні випробування Фази 1 і Фази 2.
Для подолання резистентності кризотинібу також є плани щодо подальших або інших шляхів активації. Наприклад, існують пов’язані дослідження mTOR, PI3K, IGF-1R тощо. Очікується, що технологія секвенування наступного покоління розробить інші технології боротьби з наркотиками та подальші експерименти проти циклін-залежних кіназ, аврора-кіназ та епігенетичних регуляторів.
Налаштуйте інгібітори ALK, щоб покращити їхню проникність або активність ЦНС
Інгібітори ALK другого покоління з унікальними властивостями можуть проникати через гематоенцефалічний бар’єр, таким чином вибірково вирішуючи проблему збільшення дози в ЦНС. У моделі миші проникність X-396 в мозку еквівалентна кризотинібу, X-396 теоретично може досягати більш ніж в чотири рази половини інгібуючої концентрації в спинномозковій рідині, а концентрація кризотинібу в спинномозковій рідині становить половину від половинна концентрація гальмування! Підвищена ефективність Х-396 може поєднуватися з іонами водню та посиленням внутрішньочерепного ефекту в тій же концентрації при поєднанні з ALK.
Зараз X-396 проходить клінічні випробування, щоб оцінити, чи є він клінічно ефективним. Структура інших препаратів другого покоління подібна до Х-396, також підвищилося співвідношення концентрації ліків у плазмі крові, що краще впливатиме на внутрішньочерепні пухлини.
Теоретично існують способи підвищення проникності ЦНС шляхом зменшення молекулярного об’єму, підвищення його розчинності в жирі та модифікації, щоб уникнути зв’язування із звичайними білками, що випливають через гематоенцефалічний бар’єр. Алектиніб має сильну проникність ЦНС через погане зв’язування з глікопротеїном Р. Інший інгібітор ALK другого покоління PF-06463922 призначений для запобігання його відтоку через гематоенцефалічний бар’єр і поверхню пухлини, а також підвищення проникності для ЦНС і пухлини. Принцип такий
для зниження молекулярної маси, підвищення розчинності жирів, Змінено кількість водневих зв'язків.
Регулюють гематоенцефалічний бар’єр для підвищення проникності
Іншим рішенням для підвищення концентрації ліків у лікворі є підвищення проникності гематоенцефалічного бар’єру. Як зазначалося раніше, гематоенцефалічний бар’єр виконує пасивну та активну роль: глікопротеїн Р є основним фактором, який активно виводить речовини. Тому одним із рішень є інгібування зв’язування глікопротеїну Р з препаратом.
У моделі миші додавання елакридару може збільшити внутрішньочерепну концентрацію кризотинібу до 70 разів через 24 години, а концентрація в плазмі є нормальною, що може бути пов’язано з насиченням внутрішньочерепної абсорбції. Оскільки комбінований ефект препаратів хороший, слід розглянути дослідження на людях та приділити увагу дослідженню у комбінації з церитинібом та іншими препаратами.
Інший напрямок досліджень зосереджується на вазоактивному кініну, наприклад, застосуванні аналогів кініну для регуляції гематоенцефалічного бар’єру за допомогою простагландинів та оксиду азоту. Експерименти на тваринах показали, що цей режим може збільшити споживання препарату ЦНС і збільшити загальне виживання. Вазоактивний кінін у поєднанні з інгібіторами ALK може збільшити внутрішньочерепне тіло і може бути кількісно досліджено шляхом забору зразків цереброспінальної рідини або клінічного прогнозу.
Коригування мікросередовища пухлини
Істотні дані показали, що метастатичні пухлинні клітини з більшою ймовірністю вторгаються в аномальне мікросередовище, таке як кровоносні судини, лімфатичні судини та позаклітинний матрикс. Це аномальне мікросередовище збільшує прогресування пухлини, метастазування та стійкість до лікування, що особливо важливо для мутацій, що призводять до збільшення кількості метастазів.
Одна з теорій полягає в тому, що нормалізація фізіологічного стану здорових тканин може покращити прогноз для пацієнта. Однією з головних цілей нормалізації є боротьба з невпорядкованою судинною структурою. Судинна перфузія цих кровоносних судин зменшується, що зменшує потрапляння препарату до тканини-мішені та викликає локальну гіпоксію. Гіпоксія не тільки збільшує прогресування пухлини та метастазування, але також є ознакою інвазивності пухлини та зменшує вплив кисневого лікування, такого як променева терапія.
Інгібітори VEGF використовувалися для зменшення порушеного ангіогенезу та відновлення судинного мікросередовища. У моделі гліобластоми мишей інгібітор VEGF бевацизумаб зменшує гіпоксію та посилює ефект променевої терапії. Цей тип переваг також можна побачити при лікуванні цитотоксичності, коли кровоносні судини нормалізуються, але дослідження комбінації інгібіторів ALK та VEGF не проводилися.
ALK змінює роль променевої терапії НМРЛ середнього мозку
Вік пацієнтів із пухлинами перебудови АЛК є відносно низьким, що є одним із ключових питань, які слід враховувати при лікуванні внутрішньочерепних уражень, оскільки багато пацієнтів все ще працюють, мають маленьких дітей та потребують піклування про свою сім’ю. Це вимагає захисту когнітивних функцій, особливо важливих когнітивних функцій.
З відкриттям інгібіторів ALK очікувана тривалість виживання цих пацієнтів була розрахована роками, і пріоритет слід віддавати довгостроковому контролю з мінімальними довгостроковими побічними ефектами. Пацієнти з НМРЛ з перебудовою АЛК мають подовжене виживання, навіть якщо у них є метастази в мозок, що змінює мету лікування з простого паліативного на підтримання якості життя та когнітивної функції пацієнтів.
Через подовжений час виживання пацієнтам з меншими метастазами настійно рекомендується розглянути стереотаксичну радіохірургію, оскільки WBRT порушить процес формування пам’яті та відновлення інформації. Тим не менш, дифузні метастази в головний мозок все ще потребують WBRT, яка може бути можливістю використовувати пошкоджений гематоенцефалічний бар’єр і одночасно застосовувати таргетні препарати для підвищення концентрації цереброспінальної рідини.
Даних про побічні ефекти кризотинібу в поєднанні з променевою терапією мало. Тому пацієнти, які отримують кризотиніб з приводу внутрішньочерепних уражень, повинні припинити прийом препарату щонайменше за 1 день до променевої терапії. У деяких пацієнтів кризотиніб застосовували повторно після променевої терапії головного мозку, і було виявлено, що кризотиніб все ще ефективний при екстракраніальних ураженнях після променевої терапії, що також узгоджується з низькою проникністю ЦНС препаратів до променевої терапії.
Дослідження показали, що пацієнти з метастазами в мозок перебудови ALK мають значно більший час виживання після променевої терапії, ніж пацієнти з ALK дикого типу. Це може бути пов’язано з підвищенням проникності гематоенцефалічного бар’єру та зниженням експресії Р-глікопротеїну протягом тижнів променевої терапії. Незважаючи на підвищений ризик побічних ефектів від комбінованої терапії, простіше проводити дослідження комбінованої терапії з меншою кількістю побічних ефектів інгібіторів ALK, а підвищену проникність після променевої терапії можна знову націлити.
Важливо звернути увагу на послідовність таргетної та променевої терапії. Різні пов’язані дослідження показали, що інгібітори ALK можуть отримати користь від тривалого застосування, але немає порівняння різних інгібіторів ALK. Дослідження показали, що використання кризотинібу після WBRT також може покращити контроль внутрішньочерепних уражень. На закінчення, дані вказують на те, що інгібітори ALK можуть бути рекомендовані після променевої терапії та можуть покращити ефективність препарату.
Рекомендації та напрямки на майбутнє
У випадках прогресування або метастазів у головний мозок необхідно розглянути міждисциплінарні обговорення за участю онкології, променевої терапії, нейрохірургії тощо. Національна мережа комплексного лікування раку рекомендує пацієнтам із безсимптомними метастазами в головний мозок використовувати лише кризотиніб. Для прогресування внутрішньочерепних уражень слід розглянути SRS або WBRT, коли є симптоми, з наступним застосуванням інгібіторів ALK. Якщо ураження можна лікувати за допомогою SRS, слід розглянути можливість уникати променевої терапії всього мозку, щоб не вплинути на когнітивні функції.
Рекомендації рекомендують, щоб кризотиніб або церитиніб все ще можна було використовувати у пацієнтів з безсимптомним прогресуванням. Звіти про випадки показують, що тривалість виживання без прогресування захворювання різниться між кризотинібом і променевою терапією після променевої терапії. Ефективність інгібіторів АЛК другого покоління повинна спонукати лікарів використовувати ці препарати в міру прогресування захворювання для посилення внутрішньочерепного лікування.
У зв'язку з високою ймовірністю внутрішньочерепного рецидиву при застосуванні інгібіторів АЛК після променевої терапії необхідні часті МРТ дослідження для оцінки прогресування метастазів. Для метастазів, які лікували WBRT, рекомендується проводити МРТ кожні 3 місяці. Звичайно, перебудови ALK від цього виграють.
При подальшому загостренні метастаз клініцист повинен змінити застосовуваний інгібітор ALK, а при появі симптомів – провести повторне опромінення; з точки зору співвідношення ризик-користь, вони все ще вважають за краще пройти повторне лікування. Для внутрішньочерепних уражень із перебудовою ALK, якщо радіотерапія та інгібітори ALK прогресують, комбінація пеметрекседу здається найкращим варіантом.
Модифікація цільових інгібіторів ALK для подолання загальної лікарської резистентності, підвищення його проникності для ЦНС та покращення сили зв’язування та ефекту після досягнення цілі, все більше досліджень у цьому відношенні. Найближчим часом концентрація цих препаратів у ЦНС буде вищою і їх можна буде застосовувати послідовно при появі внутрішньочерепної лікарської резистентності.
Зі збільшенням доступних методів тестування ДНК пацієнтам можна порадити повторити біопсію, щоб оцінити механізм резистентності до ліків у міру прогресування, що керуватиме клінічним застосуванням інгібіторів тирозинкінази, які є більш ефективними.
Висновок
Рівень метастазування в мозок всіх видів раку зростає. Однією з програм підвищення ефективності є створення статті про генетичні аномалії конкретних видів раку, наприклад, перебудову ALK. У пацієнтів w
При перебудові раку легенів ALK кризотиніб виявився кращим за стандартну хіміотерапію, але його контроль над внутрішньочерепними ураженнями все ще не ідеальний. Ця проблема та поява мутацій, пов’язаних із дією кризотинібу, спричинили появу багатьох анти-ALK-агентів другого покоління, які діють різними шляхами або підвищують проникність гематоенцефалічного бар’єру.
У препаратах другого покоління проти АЛК, таких як церитиніб, хоча глікопротеїн P все ще частково викачує його, він показав значний контроль над внутрішньочерепними ураженнями. Внутрішньочерепний ефект залежить від ефективності препарату, а проникність гематоенцефалічного бар’єру може мати інші незрозумілі фактори.
Оскільки ALK-націлені препарати є відносно новими, досі мало досліджень щодо комбінації цього препарату та променевої терапії у разі метастазів у мозок, але це також одна з важливих і потенційно ефективних програм у комбінованій терапії. На закінчення було з’ясовано, що пацієнти з НМРЛ з перебудовою АЛК можуть активно виживати довше після застосування нових цільових препаратів.
Що стосується пізнання та функції метастатичних уражень ЦНС, то необхідні подальші дослідження щодо нових варіантів лікування для вирішення проблем якості життя та функціонального прогнозу. Також є нагальна необхідність вивчення механізмів лікарської стійкості. Звичайно, перше, що має значення, це те, що клініцисти повинні посилити дослідження пацієнтів з метастазами в мозок, щоб уточнити оптимальний час для застосування інгібіторів тирозинкінази першого і другого покоління пацієнтам з НМРЛ, а також оптимальний час для застосування інгібіторів тирозинкінази першого і другого покоління у пацієнтів з НМРЛ. радіотерапія.
