What to do about drug resistance of non-small cell lung cancer targeted drugs, you want to know here
Lung cancer is the cancer with the highest morbidity and mortality in China. About 1.6 million people die of this disease each year worldwide, and about 85% of these cases are non-small cell lung cancer (NSCLC). At present, many cancer-targeting drugs have been developed for advanced недрібноклітинний рак легені in the world. These new therapeutic drugs have increased the median survival time of patients to 35 months, which not only significantly prolonged their life span, but also achieved Personalized treatment. However, most patients will develop secondary drug resistance 8 to 14 months after receiving EGFR-TKI (standard first-line treatment for patients with sensitive mutations in the EGFR gene). How to solve the problem of drug resistance has become a hot research topic. Will continue to answer for everyone.
1. Чому таргетна терапія недрібноклітинного раку легені є стійкою?
Цільова резистентність до ліків зазвичай поділяється на первинну та вторинну резистентність.
1. Первинна лікарська стійкість: відноситься до власних цільових мутацій EGFR у пацієнта, але через природну присутність мутацій гена KRAS, таблетки гефітинібу та ерлотинібу гідрохлориду та інші цільові препарати не є ефективними. Через 3 місяці застосування виникає стійкість до ліків.
2. Вторинна лікарська стійкість: In the course of targeted drug treatment, because the target signal pathway continues to be inhibited by drugs, the пухлина produces other gene mutations in order to escape the drug, inhibiting the therapeutic effect of the targeted drug on the EGFR target, thereby Lead to drug resistance. The effective time of medication is usually more than 3 months.
2. Механізм лікарської стійкості таргетної терапії недрібноклітинного раку легені
There are currently three specific mechanisms for non-small cell рак легенів drug resistance. First, drug resistance is generated through genetic mutation. About 40% of the genes in patients with positive genetic tests will generate new genes from the original genes, which will cause insensitivity to the original drugs, resulting in drug resistance. Secondly, the cunning cancer cells will usually “repair the dark path of the plank road” and take a detour. This situation accounts for about 20% of patients with drug resistance. In addition to the above two drug resistance pathways, the drug resistance mechanism of the remaining 30% of patients is not yet clear.
3. Як судити про наявність у пацієнтів з недрібноклітинним раком легені лікарської стійкості?
1. Usually, when the drug is resistant, the targeted drug cannot control the growth of the tumor, which will cause the tumor to grow or metastasize far away. At this time, the patient will have certain symptoms, such as no cough before, but recently started coughing, or after brain metastasis The patient will have dizziness, headache, vomiting without cause, and patients with bone metastasis will experience pain, nerve compression and other symptoms. At this time, the patient needs to be vigilant.
2. Для пацієнтів, у яких може розвинутися резистентність до ліків, найкращим способом є відвідування лікарні для регулярного огляду. Визначте, чи є цільовий препарат резистентним за допомогою онкомаркерів та візуалізації.
4. Після того, як у пацієнта розвивається резистентність до ліків, лікар зазвичай рекомендує повторну біопсію, що це означає
Взагалі кажучи, всім пацієнтам з раком легенів, які приймають препарати EGFR-TRI і мають прогресування захворювання, слід провести повторну біопсію.
1. Знову очистіть патологічний діагноз, щоб визначити, чи це новий первинний рак чи рецидив раку.
2. Carry out the second genetic test to determine whether it is drug resistance caused by the mutation of the gene again, and detect whether there is a new targeted treatment plan.
The second biopsy can promptly detect disease progression, reveal drug resistance mechanisms, and formulate appropriate follow-up treatment plans. The second biopsy is mainly divided into tissue biopsy and liquid biopsy. Tissue biopsy is mainly divided into thoracotomy biopsy, bronchoscopy biopsy and percutaneous lung biopsy. For patients who cannot obtain tumor tissue, liquid biopsy based on blood NGS gene sequencing technology can be selected to obtain further treatment opportunities.
5. Що робити, якщо резистентність до ліків з’являється після цільової терапії ІТК першого покоління недрібноклітинного раку легенів?
Перше покоління EGFR-TKI включає гефітиніб, ерлотиніб та ікотініб.
Згідно з рекомендаціями NCCN, тестування на мутацію T790M вперше рекомендується після першого покоління резистентності EGFR-TKI. Приймаються різні стратегії залежно від того, чи є у пацієнта симптоми, чи є метастази в мозок, чи є локальне прогресування чи множинне прогресування.
1. Для пацієнтів з позитивним T790M: ст first recommendation is Osimertinib treatment, continue TKI treatment for patients with slow progression, and local treatment for patients with local progression, including radiotherapy for brain metastasis, local radiotherapy for single lesion To take chemotherapy for patients with extensive progress.
2. Для T790M-негативних пацієнтів: може бути призначена хіміотерапія, або імунотерапія may be selected based on the PD-L1 expression of the patient.
3. Для пацієнтів, які проходять безсимптомно після лікарської стійкості: місцеве лікування може бути прийняте або продовжене протягом покоління лікування ІТК. Для пацієнтів із лише метастазами в мозок можна розглянути місцеве лікування та продовжувати використовувати EGFR-TKI першого покоління.
6. Через який час після прийому осимертинібу виникне резистентність до ліків?
Осимертиніб є препаратом третього покоління, націленим на EGFR-TKI, із середнім періодом стійкості до ліків приблизно 11 місяців. Однак у клінічних застосуваннях у багатьох пацієнтів також виникають мутації резистентності через два-три роки після прийому осимертинібу, тому конкретна ситуація часу резистентності до окситинібу різниться від людини до людини.
7. Який механізм лікарської стійкості осимертинібу?
Механізм стійкості до ліків осимертинібу дуже складний, включаючи мутацію C797S, ампліфікацію MET / перегрупування RET / перегрупування ROS-1, ампліфікацію HER-2, мутацію BRAF, мутацію RAS, мутацію FGFR1, перетворення в дрібноклітинний рак легенів, немає генетичних мутації тощо, а подальші схеми лікування для різних механізмів лікарської стійкості відрізняються.
1. Знову мутації гена EGFR: Мутації EGFR796 і 797 склали 24.7%, мутації EGFR 792 – 10.8%, мутації EGFR 718 і 719 – 9.7% гена EGFR, ререзистентні мутації, що становлять 45% усіх пацієнтів, майже половина країни.
2. Інші генні мутації: включаючи PIK3CA, BRAF, MET, RET, KRAS тощо. Різноманітні звичайні та рідкісні гени-керуючі раку легенів задіяні та є більш розсіяними.
3. Трансформується в дрібноклітинний рак легенів.
8. Що робити після таргетної терапії окситинібом для лікування резистентності?
Для різних генів стійкості вихідне рішення виглядає наступним чином:
1. У випадку потрійної мутації (C797S / T790M / 19-del) ефект від вибору бугатінібу кращий, ніж осимертиніб / гефітиніб, і на ефект не впливає просторове розташування C797S і T790M. (1) Бугатініб у поєднанні з анти-EGFR класом (цетуксимаб/панітумумаб) може посилити терапевтичний ефект потрійних мутацій, а комбінація двох препаратів може мати синергічний ефект; (2) Бугатініб у поєднанні з селуметінібом (симетінібом) може подолати резистентність осимертинібу, спричинену мутацією C797S.
2. Для транс-аранжування EGFR C797S розгляньте цільові препарати першого покоління в поєднанні з цільовими препаратами третього покоління, наприклад осимертиніб у поєднанні з гефітинібом/ерлотинібом. Для цис-вирівнювання можна
виберіть препарати, спрямовані на лікування Бугатініб + VEGF.
3. Якщо є лише мутація C79CS, можна використовувати інгібітор EGFR першого покоління, наприклад гефітиніб, ерлотиніб, ікотініб.
4. Ампліфікація MET свідчить про те, що осимертиніб комбінується з інгібіторами MET (каматиніб, кризотиніб, саволітиніб тощо). Мутації BRAF свідчать про те, що осимертиніб комбінується з інгібіторами BRAF (далафініб + траметиніб). Мутація RET показала, що Осимертиніб поєднується з Каботинібом, і, звичайно, краще Озимертиніб у поєднанні з BLU-667.
Рекомендується, щоб після резистентності до оксетинібу краще знову зробити генетичний тест і вибрати відповідний цільовий препарат відповідно до цільової мутації, щоб краще допомогти лікування. Найкраще проконсультуватися з професійним лікарем щодо комбінованої терапії таргетними препаратами.
9. Побічні ефекти препаратів, спрямованих на недрібноклітинний рак легенів
Ціль молекулярно-тарієнтованих препаратів зрозуміла, але це не означає, що клінічних побічних реакцій не виникне. Побічні реакції цільових препаратів, такі як діарея, протеїнурія, високий кров’яний тиск, акнеподібні висипання та захворювання серця, добре відомі. Хоча цільові препарати є нижчими, ніж традиційні цитотоксичні препарати, їх все ж не варто недооцінювати. Деякі рідкісні побічні реакції часто важко діагностувати через клінічний діагноз, що часто призводить до серйозних наслідків.
Наприклад, лікування ерлотинібом може спричинити безсимптомне підвищення рівня трансаміназ печінки, і рідко повідомляють про шлунково-кишкові кровотечі, тоді як гефітиніб є маломолекулярним анти-EGFR таргетною терапією, хоча його метаболізм переважно відбувається в печінці. Приблизно 4% виводиться нирками у вигляді прототипу. та метаболітів, а також клінічно схильний до гострої ниркової недостатності, яка покращується після відміни препарату. При цільовій медикаментозній терапії слід уникати серйозних і навіть летальних побічних реакцій, наскільки це можливо. Побічні реакції вплинуть на довіру пацієнта до лікування. Серйозні побічні реакції можуть перервати процес лікування.
