Детальний опис:
Це одноцентрове відкрите дослідження з однією рукою. Після відповідності критеріям придатності та участі в дослідженні пацієнти пройдуть лейкаферез для збору аутологічних лімфоцитів. Після виробництва клітин пацієнти переходять до лімфодеплетивної хіміотерапії циклофосфамідом і флударабіном протягом 1-2 днів поспіль з подальшою інфузією Т-клітин CAR у цільовій дозі 3-10×105 клітин/кг.
Критерії
Критерії включення:
- CD19-позитивний лімфома неходжкина підтверджено цитологічно або гістологічно згідно з критеріями WHO2016:
- Дифузна великоклітинна В-клітинна лімфома: включаючи неуточнену (DLBCL, NOS), DLBCL, пов’язаний із хронічним запаленням, первинний шкірний DLBCL (тип ніг), EBV-позитивний DLBCL (NOS); і В-клітинна лімфома високого ступеня злоякісності (включаючи В-клітинну лімфому високого ступеня злоякісності, БДУ та В-клітинну лімфому високого ступеня злоякісності з перебудовами MYC і BCL2 та/або BCL6); і первинна великоклітинна В-лімфома середостіння; і багата Т-клітинами гістіоцитоз В-клітинна лімфома; і трансформований DLBCL (такий як фолікулярна лімфома, хронічний лімфолейкоз/мала В-лімфоцитарна лімфома, трансформований DLBCL); пацієнтів із зазначеним вище пухлина типи лікувалися принаймні препаратами першого та другого ряду та мають стабільне захворювання протягом ≤12 місяців або коли найкраще прогресування захворювання після ефективності; або прогресування захворювання або рецидив після аутологічної трансплантації стовбурових клітин ≤12 місяців;
- Відповідно до критеріїв ВООЗ 2016 цитологічно або гістологічно підтверджено позитивний CD19: фолікулярна клітина лімфома. Пацієнти з цим типом пухлини отримували принаймні терапію третьої лінії, і рецидив або прогресування захворювання відбулося протягом 2 років після терапії третьої лінії або більше. Наразі прогресує хвороба, стабільна хвороба або часткова ремісія;
- Відповідно до ВООЗ 2016 стандартна цитологія або гістологія підтвердила позитивний CD19: мантійноклітинна лімфома. У таких пацієнтів не було вилікувано чи рецидиву після принаймні трьох ліній лікування, і вони не підходять для трансплантації стовбурових клітин або рецидиву після трансплантації стовбурових клітин;
- Вік ≥18 років (включаючи поріг);
- Згідно з версією критеріїв Лугано 2014 року, існує принаймні одне двовимірне вимірюване ураження як основа оцінки: для внутрішньовузлових уражень воно визначається як: довгий діаметр >1.5 см; для екстранодальних уражень довгий діаметр має бути >1.0 см;
- Східна кооперативна онкологічна група оцінка статусу активності оцінка ECOG 0-2;
- Венозний доступ, необхідний для збору, може бути встановлений, і є достатньо клітин, зібраних за допомогою немобілізованого аферезу для виробництва клітин CAR-T;
- Функція печінки і нирок, серцево-легенева функція відповідають таким вимогам:
- Креатинін сироватки ≤2.0×ВМН;
- Фракція викиду лівого шлуночка ≥ 50% і відсутність явного перикардіального випоту, відсутність аномальної ЕКГ;
- Насичення крові киснем ≥92% у некисневому стані;
- Загальний білірубін крові ≤2.0 × ВМН (крім випадків, коли це не має клінічного значення);
- АЛТ і АСТ≤3.0×ВМН (з інфільтрацією пухлини печінки≤5.0×ВМН);
- Вміти зрозуміти та добровільно підписати інформовану згоду.
Критерії виключення:
- Отримав терапію CAR-T або іншу генно-модифіковану клітинну терапію перед скринінгом;
- Отримали протипухлинну терапію (за винятком системного пригнічення імунної контрольної точки або стимуляційної терапії) протягом 2 тижнів або 5 періодів напіврозпаду (залежно від того, що коротше) до скринінгу. Для реєстрації необхідні 3 періоди напіврозпаду (наприклад, іпілімумаб, ніволумаб, пембролізумаб, атезолізумаб, агоніст рецептора OX40, агоніст рецептора 4-1BB тощо);
- Ті, хто отримав трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин (ASCT) протягом 12 тижнів до аферезу, або ті, хто раніше отримав алогенну трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин (HSCT), або ті, хто має трансплантацію твердих органів; необхідна імуносупресія протягом 2 тижнів перед аферезом 2 ступеня і вище GVHD препарату;
- Пацієнти з передсердною або шлуночковою лімфомою або потребують термінового лікування через пухлинну масу, таку як кишкова непрохідність або стиснення судин;
- Були щеплені живою ослабленою вакциною протягом 6 тижнів до позбавлення від прокази;
- Порушення мозкового кровообігу або епілепсія мали місце протягом 6 місяців до підписання МКФ;
- Історія інфаркту міокарда, серцевого шунтування або стента, нестабільної стенокардії або іншого клінічно значущого захворювання серця протягом 12 місяців до підписання ICF;
- Активні або неконтрольовані аутоімунні захворювання (такі як хвороба Крона, ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак), за винятком тих, які не потребують системного лікування;
- Злоякісні пухлини, крім неходжкінської лімфоми, протягом 5 років до скринінгу, за винятком належним чином пролікованої карциноми in situ шийки матки, базальноклітинного або плоскоклітинного раку шкіри, локалізованого раку простати після радикальної резекції, Протоковий ракoma in situ;
- Неконтрольована інфекція протягом 1 тижня до скринінгу;
- Поверхневий антиген гепатиту B (HBsAg) або антитіла до ядра гепатиту B (HBcAb) позитивні, а титр ДНК вірусу гепатиту B (HBV) у периферичній крові перевищує нормальний діапазон; або антитіла до вірусу гепатиту С (HCV) позитивні, а тест на титр РНК вірусу гепатиту C (HCV) периферичної крові перевищує нормальний діапазон; або позитивні антитіла до вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ); або позитивний тест на сифіліс; тест на ДНК цитомегаловірусу (ЦМВ) позитивний;
- Вагітні жінки або жінки, які годують груддю; або жінки дітородного віку, які мають позитивний тест на вагітність під час скринінгового періоду; або пацієнтів чоловічої чи жіночої статі, які не бажають використовувати контрацепцію з моменту підписання форми інформованої згоди до 1 року після інфузії клітин CAR-T;
- Інші дослідники вважають недоцільним брати участь у дослідженні.
