Immunterapi och cancerbehandling
In recent years, the popularity of immunotherapy in the field of oncology is continuing to rise. Lancet Oncol published the preliminary results of the Keynote-012 study evaluating the efficacy of the PD-L1 inhibitor pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer on May 3, which attracted a lot of attention. Professor Elizabeth C Smyth of the Royal Marsden Hospital in England interpreted the study, which can bring us some thoughts and inspirations.
Prognosen för avancerad magcancer är dålig och mindre än 10-15% av metastaserande patienter kan överleva i mer än 2 år. Trastuzumab och ramoluzumab för andra linjens behandling av HER2-positiva magcancerpatienter kan förbättra den totala överlevnaden något. Eftersom det finns många exempel på misslyckanden av terapeutiska läkemedel inom området magcancer, verkar det som om dessa läkemedel har haft liten framgång. I denna utmanande nuvarande status för avancerad magcancerbehandling visade Keynote-012-studien utförd av professor Kei Muro och kollegor initialt positiva resultat, vilket tyder på att PD-L1-hämmare har potentiellt terapeutiskt värde vid avancerad magcancer.
Resultaten av Keynote-012-studien är överraskande
I Keynote-012-studien fick PD-L1-positiva patienter med avancerad magcancer anti-PD-1-antikroppen pembrolizumab tills sjukdomsprogression eller oacceptabla biverkningar. Studien screenade totalt 162 patienter med avancerad magcancer, varav 65 (40 %) var positiva för PD-L1-uttryck, och slutligen inkluderades 39 (24 %) patienter i denna internationella multicenter fas 1B-studie. Spännande nog upplevde 17 av de 32 patienterna (53%) tumörregression; 8 av 36 (22 %) patienter med utvärderbar effekt hade bekräftad partiell remission. Denna remissionsfrekvens överensstämmer med resultaten av immunterapistudier i andra cancerformer, med en mediansvarstid på 40 veckor, och 4 av 36 patienter (11%) med sjukdomsremission visade inte sjukdomsprogression vid rapporteringstillfället. Som väntat upplevde 9 patienter (23%) immunrelaterade biverkningar. Inga patienter avbröt behandlingen på grund av immunrelaterade biverkningar. Jämfört med 11 % till 30 % av patienterna i andra linjens kemoterapistudie var resultaten mycket överraskande. Med tanke på det faktum att överlevnadsresultaten från de senaste internationella kliniska prövningarna av magcancer påverkas av regionala skillnader, visade Kei Muro och kollegor vidare att överlevnaden för asiatiska och icke-asiatiska patienter i Keynote-012-studien är likartad.
Kan uttrycket av PD-L1 förutsäga effekten av immunterapi?
Keynote-012 testscreening använder immunhistokemi för att detektera uttrycket av PD-L1. Patienter med tumörceller, immunceller eller dessa två cellmassor måste uttrycka minst 1 % av PD-L1 för att vara berättigade till prövningen. Författaren omvärderade sedan statusen för PD-L1 med hjälp av olika analyser. Resultaten av den andra analysen indikerar att uttrycket av PD-L1 i immunceller, inte tumörceller, är associerat med effekten av pembrolizumab vid magcancer. För det andra hade 8 av 35 biopsiprover som kunde utvärderas ett negativt PD-L1-resultat. Dessa resultat visar komplexiteten hos PD-L1-analys i allmänhet, särskilt utvärderingen av biomarkörer för magcancer. Denna avvikelse kan bero på dynamiska förändringar i PD-L1-uttryck efter behandling, skillnader i utvärderingsmetoder och heterogenitet hos magcancer. Därför är det oklart om i de tidigare kliniska prövningarna utan biomarkörscreening, vissa patienter med till synes PD-L1-negativa patienter som fick anti-PD1 läkemedelsbehandling för sjukdomsremission var relaterade till heterogeniteten i biomarköruttryck, eller om det finns en verklig korrelation mellan biomarkörer och effekt. Ytterligare forskning behövs
Den bästa metoden för att utvärdera PD-L1-uttryck och om det är en sann och effektiv prediktiv biomarkör vid immunterapi mot magcancer. Författarna rapporterar också de preliminära resultaten av interferon gamma-genuttryck som en biomarkör för primär vävnadsskada oberoende förutsägelse. Om detta resultat verifieras kan det hjälpa till att undvika vissa immunhistokemirelaterade problem i framtiden.
Frågor som behöver funderas vidare
Naturligtvis har ett litet provtest som Keynote-012 oundvikligen vissa problem. För det första är det oklart om det finns en interaktion mellan den tidigare kemoterapin och effekten av pembrolizumab. Även om vissa svarande patienter endast hade fått första linjens eller mindre kemoterapi före pembrolizumab, hade de flesta (63 %) svarande patienter fått andra linjens eller mer antitumörbehandling. Keynote-012 är dessutom ett litet urval av initiala kliniska prövningar och kan inte inkluderas i de flesta patienter med avancerad magcancer med kort överlevnad, vilket kan göra immunterapirelaterade relativt långsamma svarsfrekvenser och enstaka falskheter.
Resultaten av framstegen är knappast övertygande. Flera pågående kliniska prövningar försöker fastställa det optimala tidsfönstret för immunterapi för magcancerpatienter. För det andra, även om i teorin bör patienter med magcancer med instabila mikrosomer vara mer lämpade för immunterapi, och
I Keynote-012-studien svarade bara hälften av patienterna med mikrosatellitinstabilitet som behandlades med pembrolizumab. Denna subtyp av magcancer står för 22% av det totala antalet magcancerpatienter och är värd att studera vidare. Slutligen måste parametrarna som utvärderar de positiva resultaten av denna kliniska prövning av immunterapi mot magcancer också noggrant övervägas. Andelen patienter som upplevde sjukdomsremission i Keynote-012-studien var mindre än i RAINBOW-studien med paklitaxel och kombinerat ramolizumab. Faktum är att Keynote-012-testet är negativt från en rent statistisk definition. Patienter som svarade på behandlingen visade ingen signifikant förbättring av progressionsfri överlevnad och total överlevnad. I framtiden måste pågående kliniska prövningar också uppmärksamma dessa frågor.
Kliniska prövningar relaterade till anti-CTLA-4- och anti-PD-1-behandlingar har varit mycket framgångsrika vid melanom. I jämförelse verkar resultaten av Keynote-012-studien vara något optimistiska. Den årliga dödligheten för magcancer över hela världen är dock tre gånger högre än för malignt melanom, så resultaten av denna studie är fortfarande mycket viktiga. För de flesta magcancerpatienter som saknar effektiva behandlingar är de aktuella fynden ett spännande första steg mot att uppnå långvarig remission av sjukdomen.Under de senaste åren har immunterapins popularitet inom onkologin fortsatt att öka. Lancet Oncol publicerade preliminära resultat av Keynote-012-studien som utvärderade effekten av PD-L1-hämmaren pembrolizumab hos patienter med avancerad magcancer den 3 maj, vilket väckte stor uppmärksamhet. Professor Elizabeth C Smyth vid Royal Marsden Hospital i England tolkade studien, som kan ge oss lite tankar och inspiration.
Prognosen för avancerad magcancer är dålig och mindre än 10-15% av metastaserande patienter kan överleva i mer än 2 år. Trastuzumab och ramoluzumab för andra linjens behandling av HER2-positiva magcancerpatienter kan förbättra den totala överlevnaden något. Eftersom det finns många exempel på misslyckanden av terapeutiska läkemedel inom området magcancer, verkar det som om dessa läkemedel har haft liten framgång. I denna utmanande nuvarande status för avancerad magcancerbehandling visade Keynote-012-studien utförd av professor Kei Muro och kollegor initialt positiva resultat, vilket tyder på att PD-L1-hämmare har potentiellt terapeutiskt värde vid avancerad magcancer.
Resultaten av Keynote-012-studien är överraskande
I Keynote-012-studien fick PD-L1-positiva patienter med avancerad magcancer anti-PD-1-antikroppen pembrolizumab tills sjukdomsprogression eller oacceptabla biverkningar. Studien screenade totalt 162 patienter med avancerad magcancer, varav 65 (40 %) var positiva för PD-L1-uttryck, och slutligen inkluderades 39 (24 %) patienter i denna internationella multicenter fas 1B-studie. Spännande nog upplevde 17 av de 32 patienterna (53%) tumörregression; 8 av 36 (22 %) patienter med utvärderbar effekt hade bekräftad partiell remission. Denna remissionsfrekvens överensstämmer med resultaten av immunterapistudier i andra cancerformer, med en mediansvarstid på 40 veckor, och 4 av 36 patienter (11%) med sjukdomsremission visade inte sjukdomsprogression vid rapporteringstillfället. Som väntat upplevde 9 patienter (23%) immunrelaterade biverkningar. Inga patienter avbröt behandlingen på grund av immunrelaterade biverkningar. Jämfört med 11 % till 30 % av patienterna i andra linjens kemoterapistudie var resultaten mycket överraskande. Med tanke på det faktum att överlevnadsresultaten från de senaste internationella kliniska prövningarna av magcancer påverkas av regionala skillnader, visade Kei Muro och kollegor vidare att överlevnaden för asiatiska och icke-asiatiska patienter i Keynote-012-studien är likartad.
Kan uttrycket av PD-L1 förutsäga effekten av immunterapi?
Keynote-012 testscreening använder immunhistokemi för att detektera uttrycket av PD-L1. Patienter med tumörceller, immunceller eller dessa två cellmassor måste uttrycka minst 1 % av PD-L1 för att vara berättigade till prövningen. Författaren omvärderade sedan statusen för PD-L1 med hjälp av olika analyser. Resultaten av den andra analysen indikerar att uttrycket av PD-L1 i immunceller, inte tumörceller, är associerat med effekten av pembrolizumab vid magcancer. För det andra hade 8 av 35 biopsiprover som kunde utvärderas ett negativt PD-L1-resultat. Dessa resultat visar komplexiteten hos PD-L1-analys i allmänhet, särskilt utvärderingen av biomarkörer för magcancer. Denna avvikelse kan bero på dynamiska förändringar i PD-L1-uttryck efter behandling, skillnader i utvärderingsmetoder och heterogenitet hos magcancer. Därför är det oklart om i de tidigare kliniska prövningarna utan biomarkörscreening, vissa patienter med till synes PD-L1-negativa patienter som fick anti-PD1 läkemedelsbehandling för sjukdomsremission var relaterade till heterogeniteten i biomarköruttryck, eller om det finns en verklig korrelation mellan biomarkörer och effekt. Ytterligare forskning behövs
Den bästa metoden för att utvärdera PD-L1-uttryck och om det är en sann och effektiv prediktiv biomarkör vid immunterapi mot magcancer. Författarna rapporterar också de preliminära resultaten av interferon gamma-genuttryck som en biomarkör för primär vävnadsskada oberoende förutsägelse. Om detta resultat verifieras kan det hjälpa till att undvika vissa immunhistokemirelaterade problem i framtiden.
Frågor som behöver funderas vidare
Naturligtvis har ett litet provtest som Keynote-012 oundvikligen vissa problem. För det första är det oklart om det finns en interaktion mellan den tidigare kemoterapin och effekten av pembrolizumab. Även om vissa svarande patienter endast hade fått första linjens eller mindre kemoterapi före pembrolizumab, hade de flesta (63 %) svarande patienter fått andra linjens eller mer antitumörbehandling. Keynote-012 är dessutom ett litet urval av initiala kliniska prövningar och kan inte inkluderas i de flesta patienter med avancerad magcancer med kort överlevnad, vilket kan göra immunterapirelaterade relativt långsamma svarsfrekvenser och enstaka falskheter.
Resultaten av framstegen är knappast övertygande. Flera pågående kliniska prövningar försöker fastställa det optimala tidsfönstret för immunterapi för magcancerpatienter. För det andra, även om i teorin bör patienter med magcancer med instabila mikrosomer vara mer lämpade för immunterapi, och
I Keynote-012-studien svarade bara hälften av patienterna med mikrosatellitinstabilitet som behandlades med pembrolizumab. Denna subtyp av magcancer står för 22% av det totala antalet magcancerpatienter och är värd att studera vidare. Slutligen måste parametrarna som utvärderar de positiva resultaten av denna kliniska prövning av immunterapi mot magcancer också noggrant övervägas. Andelen patienter som upplevde sjukdomsremission i Keynote-012-studien var mindre än i RAINBOW-studien med paklitaxel och kombinerat ramolizumab. Faktum är att Keynote-012-testet är negativt från en rent statistisk definition. Patienter som svarade på behandlingen visade ingen signifikant förbättring av progressionsfri överlevnad och total överlevnad. I framtiden måste pågående kliniska prövningar också uppmärksamma dessa frågor.
Kliniska prövningar relaterade till anti-CTLA-4- och anti-PD-1-behandlingar har varit mycket framgångsrika vid melanom. I jämförelse verkar resultaten av Keynote-012-studien vara något optimistiska. Den årliga dödligheten för magcancer över hela världen är dock tre gånger högre än för malignt melanom, så resultaten av denna studie är fortfarande mycket viktiga. För de flesta magcancerpatienter som saknar effektiva behandlingar är de aktuella fynden ett spännande första steg mot att uppnå långvarig remission av sjukdomen.
