Feb 2023: Resultaten av rättegången visade att en roman chimär antigenreceptor T-cellsterapi framkallade ett svar hos vuxna med avancerat stort B-cellslymfom som hade återfall efter tidigare CAR-T.
Enligt statistik som gavs under tandemmötena | Transplantations- och cellterapimöten för ASTCT och CIBMTR, alla utom en av de 20 studiepatienterna som uppnådde ett initialt fullständigt svar på terapin förblev i remission vid slutdatumet.
"Vi trodde aldrig att svarsfrekvensen skulle vara så hög" Matthew Frank, MD, PhD, biträdande professor i medicin i uppdelningen av blod- och märgtransplantation och cellulär terapi vid Stanford University, berättade för Healio. "Det är en mycket effektiv och säker CAR-T att ge till patienter som till stor del kommer att ha ett otillfredsställt behov."
Bakgrund
The CD22 protein on the surface of cancer cells is the mål of an investigational autologous CAR T-cell treatment developed by Stanford University researchers. Using the CliniMACS Prodigy (Miltenyi Biotec) automated cell processing equipment, they produced the agent on-site over a 12-day period.
CD22-riktad CAR-T resulterade i en fullständig svarsfrekvens på 70 % bland 58 yngre patienter med recidiverande eller refraktär B-cell ALL vars sjukdom fortskred efter tidigare CD19-riktad CAR-T.
Frank sa: "Hälften av våra patienter fick fortfarande återfall efter att ha använt kommersiell CAR-T, och en vanlig orsak till återfall var nedreglering eller radering av CD19." Vi förutsåg svar genom att använda ett annat antigen som verkade lovande för ungdomar.
Metodik
Frank och kollegor testade sin roman CD22-riktad CAR T-cellsbehandling i en fas 1-studie med dosupptrappning på en institution.
Studien inkluderade 38 personer (medianålder, 65 år; åldersintervall, 25-84; 55 % män) med återfall eller refraktär stor B-cell lymfom vars sjukdom fortskridit efter tidigare CD19-riktad CAR-T-terapi eller hade CD19-negativ sjukdom.
Alla patienter utom en som behandlades under prövningen hade tidigare fått CD19-riktad CAR T-cellterapi. Deltagarna genomgick lymfodpletion innan de fick en enda infusion av CD22 CAR T-celler i en dos av antingen 1 106 celler/kg (n = 29) eller 3 106 celler/kg (n = 9).
De primära resultaten av denna studie var genomförbarhet, säkerhet och den rekommenderade fas 2-dosen. Sekundära mål inkluderade övergripande svarsfrekvens som bestämts av utredaren, svarslängd, PFS, OS och CAR-T-associerad toxicitet. Vid ett brytdatum den 27 december 2022 var medianuppföljningsperioden 18.4 månader (intervall: 1.5-38.6).
De viktigaste resultaten
36 personer fick diagnosen cytokinfrisättningssyndrom. The only grade 3 adverse event occurred in the group receiving the highest dose. In the higher-dose group, grade 2 CRS occurred significantly more frequently (78% vs. 48%).
Fem patienter (13%) hade neurotoxicitetssyndrom associerat med immuneffektorceller. Under försöket rapporterades inga fall av allvarliga ICANS (grad 3 eller högre).
Fem patienter, inklusive tre av de nio som fick den större dosen, fick diagnosen CAR-associerad hemofagocytisk lymfohistiocytos (HLH), ett hyperinflammatoriskt svar kännetecknat av signifikant hyperferritinemi och multiorgansvikt.
Undersökningen av effekt visade en ORR på 68 % och en fullständig svarsfrekvens på 53 % för alla behandlade patienter. Ett fullständigt svar uppnåddes av femton patienter (52 %) som fick den lägre dosen och fem individer (56 %) som fick den större dosen.
Forskare fann en median PFS på 2.9 månader (95 % konfidensintervall [CI], 1.7 till ej uppnådd) och en median OS på 22.5 månader (95 % CI, 8.3 till ej uppnådd). När det gäller median PFS (3 månader mot 2.6 månader) och median OS, visade de lägre och högre doserna jämförbar effektivitet (inte uppnådd jämfört med 22.5 månader).
Från och med studiens slutdatum rapporterade endast en av tjugo patienter som hade fullständig remission att de hade återvänt sjukdom.
Forskarna valde 1 106 celler/kg som fas 2-dosrekommendation på grund av dess överlägsna säkerhetsprofil och jämförbara effektivitet jämfört med den större dosen.
Kliniska implikationer
När experimentet började 2018 visste man lite om varför vissa CAR-T-patienter återfaller. Frank uppgav att den grundläggande teorin, utanför tumörbiologin, var dålig T-cellskondition.
Frank sa till Healio, "Vi har typ blåst upp den [uppsatsen] ur vattnet eftersom vi tar samma autologa T-celler från patienter som har haft en tidigare VAGN och fortfarande få en svarsfrekvens på nästan 70 % och en full svarsfrekvens på 53 %, vilket verkar vara ganska hållbart.” Denna medicin är ganska lovande, eftersom den har en bra svarsfrekvens och en rimlig säkerhetsprofil.
En föreslagen fas 2 multicenterstudie med CD22 CAR-T kommer att inkludera patienter med stort B-cellslymfom som har fått återfall efter behandling med CD19-riktad CAR-T. Anmälningsperioden börjar troligen i sommar.
Hänvisnings:
- Frank MJ, et al. Sammanfattning 2. Presenteras på: Tandemmöten | Transplantation & Cellular Therapy Meetings av ASTCT och CIBMTR, 15-19 februari 2023; Orlando.
- Shah NN, et al. J Clin Oncol. 2020;doi:10.1200/JCO.19.03279.
