Den första LAG-3-blockerande antikroppskombinationen, Opdualag™ (nivolumab och relatlimab-rmbw), är godkänd av FDA för patienter med inoperabelt eller metastaserande melanom

April 2022: US Food and Drug Administration (FDA) har godkänt Opdualag (nivolumab och relatlimab-rmbw), en ny, först i klassen fast doskombination av nivolumab och relatlimab administrerad som en enda intravenös infusion, för behandling av vuxna och pediatriska patienter 12 år och äldre med inoperabelt eller metastaserande melanom. Godkännandet baseras på RELATIVITY-047 fas 2/3-studien, som jämförde Opdualag (n=355) med nivolumab enbart (n=359) i en patientpopulation på 355.

The trial met its primary endpoint, progression-free survival (PFS), and Opdualag mer än fördubblade median-PFS jämfört med nivolumab monoterapi, 10.1 månader (95 % konfidensintervall [KI]: 6.4 till 15.7) mot 4.6 månader (95 % KI: 3.4 till 5.6); (Hazard Ratio [HR] 0.75; 95 % CI: 0.62 till 0.92, P= 0.0055).¹ Smakämnen Opdualag säkerhetsprofilen liknade den som tidigare rapporterats för nivolumab.^1,2 Inga nya säkerhetshändelser identifierades med kombinationen jämfört med nivolumab som monoterapi.^1,2 Läkemedelsrelaterade biverkningar av grad 3/4 var 18.9 % i Opdualag armen jämfört med 9.7 % i nivolumab-armen.² Läkemedelsrelaterade biverkningar som ledde till utsättning av behandlingen var 14.6 % i Opdualag armen jämfört med 6.7 % i nivolumab-armen.²

"Sedan godkännandet av den första immunkontrollpunktshämmaren för mer än 10 år sedan har vi sett immunterapi, ensam och i kombination, revolutionera behandlingen av patienter med avancerat melanom", säger F. Stephen Hodi, MD, chef för Melanom Center och Center for Immuno-Oncology vid Dana-Farber Cancer Institute.³ ”Dagens godkännande är särskilt viktigt, eftersom det introducerar en helt ny kombination av två immunterapier som kan verka tillsammans för att förbättra antitumörsvaret genom att rikta in sig på två olika immunkontrollpunkter - LAG-3 och PD-1."^1,2

Opdualag is associated with the following Warnings & Precautions: severe and fatal immune-mediated adverse reactions (IMARs) including pneumonitis, colitis, hepatitis, endocrinopathies, nephritis with renal dysfunction, dermatologic adverse reactions, myocarditis and other immune-mediated adverse reactions; infusion-related reactions; complications of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT); and embryo-fetal toxicity.¹ Se Viktig säkerhetsinformation nedan.

“While we have made great progress in the treatment of advanced melanoma over the past decade, we are committed to expanding dual immunotherapy treatment options for these patients,” said Samit Hirawat, chief medical officer, global drug development, Bristol Myers Squibb.³ "Att hämma LAG-3 med relatlimab, i en fast doskombination med nivolumab, representerar en ny behandlingsmetod som bygger på vårt arv att ge patienterna innovativa immunterapialternativ. Godkännandet av ett nytt läkemedel som inkluderar vår tredje distinkta kontrollpunktshämmare markerar ett viktigt steg framåt för att ge patienter fler alternativ utöver monoterapibehandling.”

Lymfocytaktiveringsgen-3 (LAG-3) och programmerad död-1 (PD-1) är två distinkta hämmande immunkontrollpunkter som ofta samuttrycks på tumörinfiltrerande lymfocyter, vilket bidrar till tumörmedierad T-cellsutmattning.² Kombinationen av nivolumab (anti-PD-1) och relatlimab (anti-LAG-3) resulterar i ökad T-cellsaktivering jämfört med aktiviteten av endera antikroppen ensam.¹ Relatlimab (i kombination med nivolumab) är den första LAG-3-blockerande antikroppen som visar en fördel i en fas 3-studie.¹ Det är den tredje checkpoint-hämmaren (tillsammans med anti-PD-1 och anti-CTLA-4) för Bristol Myers Squibb.

"Dagens godkännande är spännande nyheter och erbjuder nytt hopp till melanomsamhället. Tillgängligheten av denna behandlingskombination kan göra det möjligt för patienter att potentiellt dra nytta av en ny, förstklassig dubbel immunterapi, säger Michael Kaplan, VD och koncernchef, Melanoma Research Alliance.

Den FDA-godkända doseringen för vuxna patienter och pediatriska patienter 12 år eller äldre som väger minst 40 kg är 480 mg nivolumab och 160 mg relatlimab administrerat intravenöst var fjärde vecka.¹ Den rekommenderade dosen för pediatriska patienter 12 år eller äldre som väger mindre än 40 kg och pediatriska patienter yngre än 12 år har inte fastställts.¹

Denna ansökan godkändes under FDA:s Real-Time Oncology Review (RTOR) pilotprogram, som syftar till att säkerställa att säkra och effektiva behandlingar är tillgängliga för patienter så tidigt som möjligt.⁴ Granskningen genomfördes också under FDA:s Project Orbis-initiativ, som möjliggjorde samtidig granskning av hälsomyndigheterna i Australien, Brasilien och Schweiz, där ansökan fortfarande granskas.

Om RELATIVITY-047

RELATIVITY-047 är en global, randomiserad, dubbelblind fas 2/3-studie som utvärderar kombinationen av fast dos av nivolumab och relatlimab jämfört med enbart nivolumab hos patienter med tidigare obehandlat metastaserande eller icke-opererbart melanom.^1,2 Studien uteslöt patienter med aktiv autoimmun sjukdom, medicinska tillstånd som kräver systemisk behandling med måttliga eller höga doser kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel, uvealt melanom och aktiva eller obehandlade hjärn- eller leptomeningeala metastaser.¹ Studiens primära effektmått är progressionsfri överlevnad (PFS) fastställd av Blinded Independent Central Review (BICR) med användning av Response Evaluation Criteria i solida tumörer (RECIST v1.1).¹ De sekundära effektmåtten är total överlevnad (OS) och objektiv svarsfrekvens (ORR).¹ Totalt 714 patienter randomiserades 1:1 för att få en fast doskombination av nivolumab (480 mg) och relatlimab (160 mg) eller nivolumab (480 mg) genom intravenös infusion var fjärde vecka fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.¹

Välj säkerhetsprofil från RELATIVITY-047

Biverkningar som leder till permanent utsättning av Opdualag förekom hos 18 % av patienterna.¹Opdualag avbröts på grund av en biverkning hos 43 % av patienterna.¹ Allvarliga biverkningar inträffade hos 36 % av patienterna som behandlades med Opdualag.¹ De vanligaste (≥1 %) allvarliga biverkningarna var binjurebarksvikt (1.4 %), anemi (1.4 %), kolit (1.4 %), lunginflammation (1.4 %), akut hjärtinfarkt (1.1 %), ryggsmärta (1.1 %). ), diarré (1.1%), myokardit (1.1%) och pneumonit (1.1%).¹ Fatala biverkningar inträffade hos tre (0.8%) patienter som behandlades med Opdualag och inkluderade hemofagocytisk lymfohistiocytos, akut ödem i lungan och pneumonit.¹ De vanligaste (≥20 %) biverkningarna var muskel- och skelettsmärta (45 %), trötthet (39 %), utslag (28 %), klåda (25 %) och diarré (24 %).¹ Smakämnen Opdualag säkerhetsprofilen liknade den som tidigare rapporterats för nivolumab.^1,2 Inga nya säkerhetshändelser identifierades med kombinationen jämfört med nivolumab som monoterapi.^1,2 Läkemedelsrelaterade biverkningar av grad 3/4 var 18.9 % i Opdualag armen jämfört med 9.7 % i nivolumab-armen.² Läkemedelsrelaterade biverkningar som ledde till utsättning av behandlingen var 14.6 % i Opdualag armen jämfört med 6.7 % i nivolumab-armen.²

Om melanom

Melanom är en form av hudcancer som kännetecknas av okontrollerad tillväxt av pigmentproducerande celler (melanocyter) som finns i huden.⁵ Metastaserande melanom är den dödligaste formen av sjukdomen och uppstår när cancer sprider sig utanför hudens yta till andra organ.^5,6 Incidensen av melanom har ökat stadigt under de senaste 30 åren.^5,6 I USA beräknas cirka 99,780 7,650 nya diagnoser av melanom och cirka 2022 XNUMX relaterade dödsfall för XNUMX.⁵ Melanom kan mestadels behandlas när det fångas i sina mycket tidiga stadier; dock kan överlevnaden minska när sjukdomen fortskrider.⁶

OPDUALAG INDIKATION

Opdualag ^TM (nivolumab och relatlimab-rmbw) är indicerat för behandling av vuxna och pediatriska patienter 12 år eller äldre med inoperabelt eller metastaserande melanom.

OPDUALAG VIKTIG SÄKERHETSINFORMATION

Allvarliga och dödliga immunförmedlade biverkningar

Immunförmedlade biverkningar (IMAR) som listas här kanske inte inkluderar alla möjliga allvarliga och dödliga immunförmedlade biverkningar.

IMARs som kan vara allvarliga eller dödliga kan förekomma i alla organsystem eller vävnader. IMAR kan uppstå när som helst efter påbörjad behandling med en LAG-3- och PD-1/PD-L1-blockerande antikroppar. Även om IMAR vanligtvis manifesterar sig under behandlingen, kan de också uppstå efter utsättning av Opdualag. Tidig identifiering och hantering av IMAR är avgörande för att säkerställa säker användning. Övervaka patienter noga för symtom och tecken som kan vara kliniska manifestationer av underliggande IMAR. Utvärdera klinisk kemi inklusive leverenzymer, kreatinin och sköldkörtelfunktion vid baslinjen och med jämna mellanrum under behandlingen. I fall av misstänkt IMAR, initiera lämplig upparbetning för att utesluta alternativa etiologier, inklusive infektion. Inrätta medicinsk ledning omedelbart, inklusive specialitetskonsultation vid behov.

Håll in eller avbryt Opdualag permanent beroende på svårighetsgrad (se avsnitt 2 Dosering och administrering i den medföljande fullständiga förskrivningsinformationen). I allmänhet, om Opdualag kräver avbrott eller utsättande, administrera systemisk kortikosteroidbehandling (1 till 2 mg/kg/dag prednison eller motsvarande) tills förbättring till grad 1 eller mindre. Efter förbättring till grad 1 eller lägre, påbörja nedtrappning av kortikosteroider och fortsätt nedtrappningen under minst 1 månad. Överväg administrering av andra systemiska immunsuppressiva medel till patienter vars IMAR inte kontrolleras med kortikosteroidbehandling. Riktlinjer för toxicitetshantering för biverkningar som inte nödvändigtvis kräver systemiska steroider (t.ex. endokrinopatier och dermatologiska reaktioner) diskuteras nedan.

Immunförmedlad pneumonit

Opdualag kan orsaka immunförmedlad pneumonit, som kan vara dödlig. Hos patienter som behandlas med andra PD-1/PD-L1-blockerande antikroppar är förekomsten av pneumonit högre hos patienter som tidigare har fått strålning från bröstkorgen. Immunmedierad pneumonit förekom hos 3.7 % (13/355) av patienterna som fick Opdualag, inklusive biverkningar av grad 3 (0.6 %) och grad 2 (2.3 %). Pneumonit ledde till permanent utsättning av Opdualag hos 0.8 % och utsättning av Opdualag hos 1.4 % av patienterna.

Immunförmedlad kolit

Opdualag kan orsaka immunmedierad kolit, definierad som att det kräver användning av kortikosteroider och ingen tydlig alternativ etiologi. Ett vanligt symptom som ingår i definitionen av kolit var diarré. Cytomegalovirusinfektion/reaktivering har rapporterats hos patienter med kortikosteroidrefraktär immunmedierad kolit. I fall av kortikosteroid-refraktär kolit, överväg att upprepa infektiös upparbetning för att utesluta alternativa etiologier.

Immunmedierad diarré eller kolit förekom hos 7 % (24/355) av patienterna som fick Opdualag, inklusive biverkningar av grad 3 (1.1 %) och grad 2 (4.5 %). Kolit ledde till permanent utsättning av Opdualag hos 2 % och utsättning av Opdualag hos 2.8 % av patienterna.

Immunförmedlad hepatit

Opdualag kan orsaka immunmedierad hepatit, definierad som att den kräver användning av kortikosteroider och ingen tydlig alternativ etiologi.

Immunmedierad hepatit förekom hos 6 % (20/355) av patienterna som fick Opdualag, inklusive biverkningar av grad 4 (0.6 %), grad 3 (3.4 %) och grad 2 (1.4 %). Hepatit ledde till permanent utsättning av Opdualag hos 1.7 % och utsättning av Opdualag hos 2.3 % av patienterna.

Immunförmedlade endokrinopatier

Opdualag can cause primary or secondary adrenal insufficiency, hypophysitis, thyroid disorders, and Type 1 diabetes mellitus, which can be present with diabetic ketoacidosis. Withhold or permanently discontinue Opdualag depending on severity (please see section 2 Dosage and Administration in the accompanying Full Prescribing Information).

För grad 2 eller högre binjurebarksvikt, påbörja symtomatisk behandling, inklusive hormonersättning enligt klinisk indikation. Hos patienter som fick Opdualag inträffade binjurebarksvikt hos 4.2 % (15/355) av patienterna som fick Opdualag, inklusive biverkningar av grad 3 (1.4 %) och grad 2 (2.5 %). Binjurebarksvikt ledde till permanent utsättning av Opdualag hos 1.1 % och utsättning av Opdualag hos 0.8 % av patienterna.

Hypofysit kan presenteras med akuta symtom associerade med masseffekt såsom huvudvärk, fotofobi eller synfältsdefekter. Hypofysit kan orsaka hypopituitarism; initiera hormonersättning enligt klinisk indikation. Hypofysit inträffade hos 2.5 % (9/355) av patienterna som fick Opdualag, inklusive biverkningar av grad 3 (0.3 %) och grad 2 (1.4 %). Hypofysit ledde till permanent utsättning av Opdualag hos 0.3 % och utsättning av Opdualag hos 0.6 % av patienterna.

Tyreoidit kan förekomma med eller utan endokrinopati. Hypotyreos kan följa hypertyreos; initiera hormonersättning eller medicinsk behandling enligt klinisk indikation. Tyreoidit förekom hos 2.8 % (10/355) av patienterna som fick Opdualag, inklusive biverkningar av grad 2 (1.1 %). Tyreoidit ledde inte till permanent utsättning av Opdualag. Sköldkörtelinflammation ledde till att 0.3 % av patienterna höll ut Opdualag. Hypertyreos förekom hos 6 % (22/355) av patienterna som fick Opdualag, inklusive grad 2 (1.4 %) biverkningar. Hypertyreos ledde inte till permanent utsättning av Opdualag. Hypertyreos ledde till utsättning av Opdualag hos 0.3 % av patienterna. Hypotyreos förekom hos 17 % (59/355) av patienterna som fick Opdualag, inklusive biverkningar av grad 2 (11 %). Hypotyreos ledde till att behandlingen med Opdualag avbröts permanent hos 0.3 % och att Opdualag avbröts hos 2.5 % av patienterna.

Övervaka patienter för hyperglykemi eller andra tecken och symtom på diabetes; påbörja behandling med insulin enligt klinisk indikation. Diabetes förekom hos 0.3 % (1/355) av patienterna som fick Opdualag, en biverkning av grad 3 (0.3 %), och inga fall av diabetisk ketoacidos. Diabetes ledde inte till permanent avbrott eller utsättning av Opdualag hos någon patient.

Immunförmedlad nefrit med nedsatt njurfunktion

Opdualag kan orsaka immunmedierad nefrit, vilket definieras som att det kräver användning av steroider och ingen tydlig etiologi. Hos patienter som fick Opdualag förekom immunmedierad nefrit och njurdysfunktion hos 2 % (7/355) av patienterna, inklusive biverkningar av grad 3 (1.1 %) och grad 2 (0.8 %). Immunmedierad nefrit och njurdysfunktion ledde till permanent utsättning av Opdualag hos 0.8 % och utsättning av Opdualag hos 0.6 % av patienterna.

Håll in eller avbryt Opdualag permanent beroende på svårighetsgrad (se avsnitt 2 Dosering och administrering i den medföljande fullständiga förskrivningsinformationen).

Immunförmedlade dermatologiska biverkningar

Opdualag kan orsaka immunmedierade hudutslag eller dermatit, definierat som att det kräver användning av steroider och ingen tydlig alternativ etiologi. Exfoliativ dermatit, inklusive Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys och läkemedelsutslag med eosinofili och systemiska symtom har förekommit med PD-1/L-1-blockerande antikroppar. Topikala mjukgörande medel och/eller topikala kortikosteroider kan vara tillräckliga för att behandla milda till måttliga icke-exfoliativa utslag.

Håll in eller avbryt Opdualag permanent beroende på svårighetsgrad (se avsnitt 2 Dosering och administrering i den medföljande fullständiga förskrivningsinformationen).

Immunmedierade utslag förekom hos 9 % (33/355) av patienterna, inklusive biverkningar av grad 3 (0.6 %) och grad 2 (3.4 %). Immunmedierade utslag ledde inte till permanent utsättning av Opdualag. Immunmedierade utslag ledde till att 1.4 % av patienterna inte fick Opdualag.

Immunförmedlad myokardit

Opdualag kan orsaka immunmedierad myokardit, vilket definieras som att det kräver användning av steroider och ingen tydlig alternativ etiologi. Diagnosen immunmedierad myokardit kräver ett högt misstankeindex. Patienter med hjärt- eller kardiopulmonella symtom bör utvärderas för potentiell myokardit. Om myokardit misstänks, håll ner dosen, sätt omedelbart in högdos steroider (prednison eller metylprednisolon 1 till 2 mg/kg/dag) och ordna omedelbart kardiologisk konsultation med diagnostisk uppföljning. Om det är kliniskt bekräftat, avbryt Opdualag permanent för grad 2-4 myokardit.

Myokardit förekom hos 1.7 % (6/355) av patienterna som fick Opdualag, inklusive grad 3 (0.6 %) och grad 2 (1.1 %) biverkningar. Myokardit ledde till permanent utsättning av Opdualag hos 1.7 % av patienterna.

Andra immunförmedlade biverkningar

Följande kliniskt signifikanta IMAR förekom med en incidens på <1 % (om inget annat anges) hos patienter som fick Opdualag eller rapporterades med användning av andra PD-1/PD-L1-blockerande antikroppar. Allvarliga eller dödliga fall har rapporterats för några av dessa biverkningar: Chjärt/kärl: perikardit, vaskulit; Nervsystem: meningit, encefalit, myelit och demyelinisering, myasteniskt syndrom/myasthenia gravis (inklusive exacerbation), Guillain-Barrés syndrom, nervpares, autoimmun neuropati; Okulär: uveit, irit och andra okulära inflammatoriska toxiciteter kan förekomma. Vissa fall kan associeras med näthinneavlossning. Olika grader av synnedsättning, inklusive blindhet, kan förekomma. Om uveit uppstår i kombination med andra IMAR, överväg ett Vogt-Koyanagi-Harada-liknande syndrom, eftersom detta kan kräva behandling med systemiska steroider för att minska risken för permanent synförlust; gastrointestinal: pancreatitis including increases in serum amylase and lipase levels, gastritis, duodenitis; Muskuloskeletala och bindväv: myosit/polymyosit, rabdomyolys (och associerade följdsjukdomar inklusive njursvikt), artrit, polymyalgia rheumatica; Endokrin: hypoparatyreos; Annat (hematologiskt/immun): hemolytisk anemi, aplastisk anemi, hemofagocytisk lymfohistiocytos, systemiskt inflammatoriskt svarssyndrom, histiocytisk nekrotiserande lymfadenit (Kikuchi lymfadenit), sarkoidos, immun trombocytopen purpura, avstötning av solida organtransplantationer.

Infusionsrelaterade reaktioner

Opdualag kan orsaka allvarliga infusionsrelaterade reaktioner. Avbryt Opdualag hos patienter med allvarliga eller livshotande infusionsrelaterade reaktioner. Avbryt eller sänk infusionshastigheten hos patienter med milda till måttliga infusionsrelaterade reaktioner. Hos patienter som fick Opdualag som en 60-minuters intravenös infusion inträffade infusionsrelaterade reaktioner hos 7 % (23/355) av patienterna.

Komplikationer av allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT)

Fatala och andra allvarliga komplikationer kan uppstå hos patienter som får allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) före eller efter att ha behandlats med en PD-1/PD-L1-receptorblockerande antikropp. Transplantationsrelaterade komplikationer inkluderar hyperakut graft-versus-host-sjukdom (GVHD), akut GVHD, kronisk GVHD, hepatisk veno-ocklusiv sjukdom efter reducerad intensitetskonditionering och steroidkrävande febrilt syndrom (utan identifierad smittsam orsak). Dessa komplikationer kan uppstå trots mellanliggande behandling mellan PD-1/PD-L1-blockad och allogen HSCT.

Följ patienterna noga för tecken på transplantationsrelaterade komplikationer och ingrip omedelbart. Tänk på fördelen kontra riskerna med behandling med en PD-1/PD-L1-receptorblockerande antikropp före eller efter en allogen HSCT.

Embryo-fostertoxicitet

Baserat på dess verkningsmekanism och data från djurstudier kan Opdualag orsaka fosterskador när det administreras till en gravid kvinna. Informera gravida kvinnor om den potentiella risken för ett foster. Informera kvinnor med reproduktionspotential att använda effektiva preventivmedel under behandling med Opdualag i minst 5 månader efter den sista dosen av Opdualag.

Amning

Det finns inga data om förekomsten av Opdualag i bröstmjölk, effekterna på det ammade barnet eller effekten på mjölkproduktionen. Eftersom nivolumab och relatlimab kan utsöndras i modersmjölk och på grund av risken för allvarliga biverkningar hos ett ammat barn, råd patienter att inte amma under behandling med Opdualag och i minst 5 månader efter den sista dosen.

Allvarliga biverkningar

I Relativity-047 inträffade dödliga biverkningar hos 3 (0.8 %) patienter som behandlades med Opdualag; dessa inkluderade hemofagocytisk lymfohistiocytos, akut lungödem och pneumonit. Allvarliga biverkningar inträffade hos 36 % av patienterna som behandlades med Opdualag. De vanligaste allvarliga biverkningarna som rapporterades hos ≥1 % av patienterna som behandlades med Opdualag var binjurebarksvikt (1.4 %), anemi (1.4 %), kolit (1.4 %), lunginflammation (1.4 %), akut hjärtinfarkt (1.1 %), ryggsmärtor (1.1 %), diarré (1.1 %), myokardit (1.1 %) och pneumonit (1.1 %).

Vanliga biverkningar och laboratorieavvikelser

De vanligaste biverkningarna som rapporterades hos ≥20 % av patienterna som behandlades med Opdualag var muskel- och skelettsmärta (45 %), trötthet (39 %), utslag (28 %), klåda (25 %) och diarré (24 %).

De vanligaste laboratorieavvikelserna som inträffade hos ≥20 % av patienterna som behandlades med Opdualag var sänkt hemoglobin (37 %), minskat antal lymfocyter (32 %), ökat ASAT (30 %), ökat ALAT (26 %) och minskat natrium (24 %). %).

Please see U.S. Full Prescribing Information for Opdualag.

OPDIVO + YERVOY INDIKATIONER

OPDIVO^® (nivolumab), som ett enda medel, är indicerat för behandling av patienter med inoperabelt eller metastaserande melanom.

OPDIVO^® (nivolumab), i kombination med YERVOY^® (ipilimumab), är indicerat för behandling av patienter med inoperabelt eller metastaserande melanom.

OPDIVO + YERVOY VIKTIG SÄKERHETSINFORMATION

Allvarliga och dödliga immunförmedlade biverkningar

Immunförmedlade biverkningar som listas här inkluderar kanske inte alla möjliga allvarliga och dödliga immunförmedlade biverkningar.

Immunförmedlade biverkningar, som kan vara allvarliga eller dödliga, kan uppstå i alla organsystem eller vävnader. Även om immunmedierade biverkningar vanligtvis manifesterar sig under behandlingen, kan de också uppstå efter utsättning av OPDIVO eller YERVOY. Tidig identifiering och hantering är avgörande för att säkerställa säker användning av OPDIVO och YERVOY. Övervaka tecken och symtom som kan vara kliniska manifestationer av underliggande immunmedierade biverkningar. Utvärdera klinisk kemi inklusive leverenzymer, kreatinin, nivåer av adrenokortikotropt hormon (ACTH) och sköldkörtelfunktion vid baslinjen och regelbundet under behandling med OPDIVO och före varje dos av YERVOY. I fall av misstänkta immunförmedlade biverkningar, initiera lämplig upparbetning för att utesluta alternativa etiologier, inklusive infektion. Inrätta medicinsk ledning omedelbart, inklusive specialitetskonsultation vid behov.

Håll ut eller sluta permanent med OPDIVO och YERVOY beroende på svårighetsgrad (se avsnitt 2 Dosering och administrering i den medföljande fullständiga förskrivningsinformationen). I allmänhet, om OPDIVO eller YERVOY avbryts eller avbryts, administrera systemisk kortikosteroidbehandling (1 till 2 mg/kg/dag prednison eller motsvarande) tills förbättring till grad 1 eller mindre. Efter förbättring till grad 1 eller lägre, påbörja nedtrappning av kortikosteroider och fortsätt nedtrappningen under minst 1 månad. Överväg administrering av andra systemiska immunsuppressiva medel till patienter vars immunmedierade biverkningar inte kontrolleras med kortikosteroidbehandling. Riktlinjer för toxicitetshantering för biverkningar som inte nödvändigtvis kräver systemiska steroider (t.ex. endokrinopatier och dermatologiska reaktioner) diskuteras nedan.

Immunförmedlad pneumonit

OPDIVO och YERVOY kan orsaka immunmedierad pneumonit. Incidensen av pneumonit är högre hos patienter som tidigare har fått thoraxstrålning. Hos patienter som fick OPDIVO monoterapi förekom immunmedierad pneumonit hos 3.1 % (61/1994) av patienterna, inklusive grad 4 (<0.1 %), grad 3 (0.9 %) och grad 2 (2.1 %).

Hos patienter som fick OPDIVO 1 mg/kg med YERVOY 3 mg/kg var tredje vecka inträffade immunmedierad pneumonit hos 3 % (7/31) av patienterna, inklusive grad 456 (4 %), grad 0.2 (3 %) och Betyg 2.0 (2%).

Immunförmedlad kolit

OPDIVO och YERVOY kan orsaka immunmedierad kolit, som kan vara dödlig. Ett vanligt symptom som ingår i definitionen av kolit var diarré. Cytomegalovirus (CMV) infektion/reaktivering har rapporterats hos patienter med kortikosteroidrefraktär immunmedierad kolit. I fall av kortikosteroid-refraktär kolit, överväg att upprepa infektiös upparbetning för att utesluta alternativa etiologier. Hos patienter som fick OPDIVO monoterapi uppträdde immunmedierad kolit hos 2.9 % (58/1994) av patienterna, inklusive grad 3 (1.7 %) och grad 2 (1 %). Hos patienter som fick OPDIVO 1 mg/kg med YERVOY 3 mg/kg var tredje vecka inträffade immunmedierad kolit hos 3 % (25/115) av patienterna, inklusive grad 456 (4 %), grad 0.4 (3 %) och grad 14 (2%).

Immunförmedlad hepatit och hepatotoxicitet

OPDIVO och YERVOY kan orsaka immunmedierad hepatit. Hos patienter som fick OPDIVO monoterapi förekom immunmedierad hepatit hos 1.8 % (35/1994) av patienterna, inklusive grad 4 (0.2 %), grad 3 (1.3 %) och grad 2 (0.4 %). Hos patienter som fick OPDIVO 1 mg/kg med YERVOY 3 mg/kg var tredje vecka inträffade immunmedierad hepatit hos 3 % (15/70) av patienterna, inklusive grad 456 (4 %), grad 2.4 (3 %) och Betyg 11 (2%).

Immunförmedlade endokrinopatier

OPDIVO och YERVOY kan orsaka primär eller sekundär binjurebarksvikt, immunmedierad hypofysit, immunmedierad sköldkörtelsjukdom och typ 1-diabetes mellitus, som kan uppträda med diabetisk ketoacidos. Håll inne OPDIVO och YERVOY beroende på svårighetsgrad (se avsnitt 2 Dosering och administrering i den medföljande fullständiga förskrivningsinformationen). För grad 2 eller högre binjurebarksvikt, påbörja symtomatisk behandling, inklusive hormonersättning enligt klinisk indikation. Hypofysit kan presenteras med akuta symtom associerade med masseffekt såsom huvudvärk, fotofobi eller synfältsdefekter. Hypofysit kan orsaka hypopituitarism; initiera hormonersättning enligt klinisk indikation. Tyreoidit kan förekomma med eller utan endokrinopati. Hypotyreos kan följa hypertyreos; initiera hormonersättning eller medicinsk behandling enligt klinisk indikation. Övervaka patienter för hyperglykemi eller andra tecken och symtom på diabetes; påbörja behandling med insulin enligt klinisk indikation.

Hos patienter som fick OPDIVO monoterapi inträffade binjurebarksvikt hos 1 % (20/1994), inklusive grad 3 (0.4 %) och grad 2 (0.6 %). Hos patienter som fick OPDIVO 1 mg/kg med YERVOY 3 mg/kg var tredje vecka , uppträdde binjurebarksvikt hos 3 % (8/35), inklusive grad 456 (4 %), grad 0.2 (3 %) och grad 2.4 (2 %). Hos patienter som fick OPDIVO 4.2 mg/kg med YERVOY 1 mg/kg var tredje vecka, inträffade binjurebarksvikt hos 3 % (3/8), inklusive grad 35 (456 %), grad 4 (0.2 %) och grad 3 (2.4) %).

Hos patienter som fick OPDIVO monoterapi inträffade hypofysit hos 0.6 % (12/1994) av patienterna, inklusive grad 3 (0.2 %) och grad 2 (0.3 %). Hos patienter som fick OPDIVO 1 mg/kg med YERVOY 3 mg/kg var tredje vecka, inträffade hypofysit hos 3 % (9/42), inklusive grad 456 (3 %) och grad 2.4 (2 %).

Hos patienter som fick OPDIVO monoterapi uppträdde tyreoidit hos 0.6 % (12/1994) av patienterna, inklusive grad 2 (0.2 %).

Hos patienter som fick OPDIVO monoterapi förekom hypertyreos hos 2.7 % (54/1994) av patienterna, inklusive grad 3 (<0.1 %) och grad 2 (1.2 %). Hos patienter som fick OPDIVO 1 mg/kg med YERVOY 3 mg/kg var tredje vecka inträffade hypertyreos hos 3 % (9/42) av patienterna, inklusive grad 456 (3 %) och grad 0.9 (2 %).

Hos patienter som fick OPDIVO monoterapi förekom hypotyreos hos 8 % (163/1994) av patienterna, inklusive grad 3 (0.2 %) och grad 2 (4.8 %). Hos patienter som fick OPDIVO 1 mg/kg med YERVOY 3 mg/kg var tredje vecka inträffade hypotyreos hos 3 % (20/91) av patienterna, inklusive grad 456 (3 %) och grad 0.4 (2 %).

Hos patienter som fick OPDIVO monoterapi förekom diabetes hos 0.9 % (17/1994) av patienterna, inklusive grad 3 (0.4 %) och grad 2 (0.3 %), och 2 fall av diabetisk ketoacidos.

Immunförmedlad nefrit med nedsatt njurfunktion

OPDIVO och YERVOY kan orsaka immunmedierad nefrit. Hos patienter som fick OPDIVO monoterapi förekom immunmedierad nefrit och njurdysfunktion hos 1.2 % (23/1994) av patienterna, inklusive grad 4 (<0.1 %), grad 3 (0.5 %) och grad 2 (0.6 %).

Immunförmedlade dermatologiska biverkningar

OPDIVO kan orsaka immunmedierade hudutslag eller dermatit. Exfoliativ dermatit, inklusive Stevens-Johnsons syndrom (SJS), toxisk epidermal nekrolys (TEN) och läkemedelsutslag med eosinofili och systemiska symtom (DRESS) har förekommit med PD-1/PD-L1-blockerande antikroppar. Topikala mjukgörande medel och/eller topikala kortikosteroider kan vara tillräckliga för att behandla milda till måttliga icke-exfoliativa utslag.

YERVOY kan orsaka immunförmedlade utslag eller dermatit, inklusive bullös och exfoliativ dermatit, SJS, TEN och DRESS. Topikala mjukgörande medel och/eller topikala kortikosteroider kan vara tillräckliga för att behandla milda till måttliga icke-bullösa/exfoliativa utslag.

Håll ut eller sluta permanent med OPDIVO och YERVOY beroende på svårighetsgrad (se avsnitt 2 Dosering och administrering i den medföljande fullständiga förskrivningsinformationen).

Hos patienter som fick OPDIVO monoterapi förekom immunmedierade utslag hos 9 % (171/1994) av patienterna, inklusive grad 3 (1.1 %) och grad 2 (2.2 %). Hos patienter som fick OPDIVO 1 mg/kg med YERVOY 3 mg/kg var tredje vecka uppträdde immunmedierade utslag hos 3 % (28/127) av patienterna, inklusive grad 456 (3 %) och grad 4.8 (2 %).

Andra immunförmedlade biverkningar

Följande kliniskt signifikanta immunmedierade biverkningar inträffade med en incidens på <1 % (om inget annat anges) hos patienter som fick OPDIVO monoterapi eller OPDIVO i kombination med YERVOY eller rapporterades med användning av annan PD-1/PD-L1-blockering antikroppar. Allvarliga eller dödliga fall har rapporterats för några av dessa biverkningar: hjärt/kärl: myokardit, perikardit, vaskulit; nervsystemet: meningit, encefalit, myelit och demyelinisering, myasteniskt syndrom/myasthenia gravis (inklusive exacerbation), Guillain-Barrés syndrom, nervpares, autoimmun neuropati; okulär: uveit, irit och andra okulära inflammatoriska toxiciteter kan förekomma; gastrointestinala: pankreatit som inkluderar ökningar av serumamylas- och lipasnivåer, gastrit, duodenit; muskuloskeletala och bindväv: myosit/polymyosit, rabdomyolys och associerade följdsjukdomar inklusive njursvikt, artrit, polymyalgia rheumatica; endokrin: hypoparatyreos; annat (hematologiskt/immun): hemolytisk anemi, aplastisk anemi, hemofagocytisk lymfohistiocytos (HLH), systemiskt inflammatoriskt svarssyndrom, histiocytisk nekrotiserande lymfadenit (Kikuchi lymfadenit), sarkoidos, immun trombocytopen purpura, avstötning av solida organtransplantationer.

In addition to the immune-mediated adverse reactions listed above, across clinical trials of YERVOY monotherapy or in combination with OPDIVO, the following clinically significant immune-mediated adverse reactions, some with fatal outcome, occurred in <1% of patients unless otherwise specified: nervsystem: autoimmun neuropati (2%), myasteniskt syndrom/myasthenia gravis, motorisk dysfunktion; kardiovaskulär: angiopati, temporal arterit; okulär: blefarit, episklerit, orbital myosit, sklerit; gastrointestinala: pankreatit (1.3%); annat (hematologiskt/immun): konjunktivit, cytopenier (2.5%), eosinofili (2.1%), erythema multiforme, överkänslighetsvaskulit, neurosensorisk hypoakusis, psoriasis.

Vissa okulära IMAR-fall kan associeras med näthinneavlossning. Olika grader av synnedsättning, inklusive blindhet, kan förekomma. Om uveit uppträder i kombination med andra immunmedierade biverkningar, överväg ett Vogt-Koyanagi-Harada-liknande syndrom, som har observerats hos patienter som får OPDIVO och YERVOY, eftersom detta kan kräva behandling med systemiska kortikosteroider för att minska risken för permanent syn förlust.

Infusionsrelaterade reaktioner

OPDIVO och YERVOY kan orsaka allvarliga infusionsrelaterade reaktioner. Avbryt OPDIVO och YERVOY hos patienter med allvarliga (grad 3) eller livshotande (grad 4) infusionsrelaterade reaktioner. Avbryt eller bromsa infusionshastigheten hos patienter med milda (grad 1) eller måttliga (grad 2) infusionsrelaterade reaktioner.

Hos patienter som fick OPDIVO monoterapi som en 60-minuters infusion inträffade infusionsrelaterade reaktioner hos 6.4 % (127/1994) av patienterna. I en separat studie där patienter fick OPDIVO monoterapi som en 60-minuters infusion eller en 30-minuters infusion, inträffade infusionsrelaterade reaktioner hos 2.2 % (8/368) respektive 2.7 % (10/369) av patienterna. Dessutom upplevde 0.5 % (2/368) respektive 1.4 % (5/369) av patienterna biverkningar inom 48 timmar efter infusion som ledde till dosfördröjning, permanent avbrott eller utsättning av OPDIVO.

Hos melanompatienter som fick OPDIVO 1 mg/kg med YERVOY 3 mg/kg var tredje vecka, inträffade infusionsrelaterade reaktioner hos 3 % (2.5/10) av patienterna.

Komplikationer av allogen hematopoietisk stamcellstransplantation

Fatala och andra allvarliga komplikationer kan uppstå hos patienter som får allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) före eller efter behandling med OPDIVO eller YERVOY. Transplantationsrelaterade komplikationer inkluderar hyperakut graft-versus-host-sjukdom (GVHD), akut GVHD, kronisk GVHD, hepatisk veno-ocklusiv sjukdom (VOD) efter reducerad intensitetskonditionering och steroidkrävande febrilt syndrom (utan identifierad smittsam orsak). Dessa komplikationer kan uppstå trots intervenerande behandling mellan OPDIVO eller YERVOY och allogen HSCT.

Följ patienterna noga för tecken på transplantationsrelaterade komplikationer och ingrip omedelbart. Överväg fördelarna kontra riskerna med behandling med OPDIVO och YERVOY före eller efter en allogen HSCT.

Embryo-fostertoxicitet

Based on its mechanism of action and findings from animal studies, OPDIVO and YERVOY can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. The effects of YERVOY are likely to be greater during the second and third trimesters of pregnancy. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with OPDIVO and YERVOY and for at least 5 months after the last dose.

Ökad dödlighet hos patienter med multipelt myelom när OPDIVO läggs till en talidomidanalog och dexametason

I randomiserade kliniska prövningar på patienter med multipelt myelom resulterade tillägget av OPDIVO till en talidomidanalog plus dexametason i ökad mortalitet. Behandling av patienter med multipelt myelom med en PD-1- eller PD-L1-blockerande antikropp i kombination med en talidomidanalog plus dexametason rekommenderas inte utanför kontrollerade kliniska prövningar.

Amning

Det finns inga data om förekomsten av OPDIVO eller YERVOY i bröstmjölk, effekterna på det ammade barnet eller effekterna på mjölkproduktionen. På grund av risken för allvarliga biverkningar hos barn som ammas, råd kvinnor att inte amma under behandlingen och i 5 månader efter den sista dosen.

Allvarliga biverkningar

I Checkmate 037 inträffade allvarliga biverkningar hos 41 % av patienterna som fick OPDIVO (n=268). Biverkningar av grad 3 och 4 inträffade hos 42 % av patienterna som fick OPDIVO. De vanligaste biverkningarna av grad 3 och 4 rapporterade hos 2 % till <5 % av patienterna som fick OPDIVO var buksmärtor, hyponatremi, ökat aspartataminotransferas och ökat lipas. I Checkmate 066 inträffade allvarliga biverkningar hos 36 % av patienterna som fick OPDIVO (n=206). Biverkningar av grad 3 och 4 inträffade hos 41 % av patienterna som fick OPDIVO. De vanligaste biverkningarna av grad 3 och 4 rapporterade hos ≥2 % av patienterna som fick OPDIVO var ökning av gamma-glutamyltransferas (3.9 %) och diarré (3.4 %). I Checkmate 067, allvarliga biverkningar (74 % och 44 %), biverkningar som leder till permanent utsättning (47 % och 18 %) eller till doseringsförseningar (58 % och 36 %) och biverkningar av grad 3 eller 4 (72 % och 51 %) förekom alla oftare i OPDIVO plus YERVOY-armen (n=313) jämfört med OPDIVO-armen (n=313). De vanligaste (≥10 %) allvarliga biverkningarna i OPDIVO plus YERVOY-armen respektive OPDIVO-armen var diarré (13 % och 2.2 %), kolit (10 % och 1.9 %) och pyrexi (10 % och 1.0 %). %).

Vanliga biverkningar

I Checkmate 037 var den vanligaste biverkningen (≥20%) som rapporterades med OPDIVO (n=268) utslag (21%). I schackmatt 066 var de vanligaste biverkningarna (≥20 %) rapporterade med OPDIVO (n=206) jämfört med dakarbazin (n=205) trötthet (49 % vs 39 %), muskel- och skelettsmärta (32 % vs 25 %), utslag (28 % vs 12 %) och klåda (23 % vs 12 %). I schackmatt 067 var de vanligaste (≥20 %) biverkningarna i OPDIVO plus YERVOY-armen (n=313) trötthet (62 %), diarré (54 %), utslag (53 %), illamående (44 %), feber (40%), klåda (39%), muskel- och skelettsmärta (32%), kräkningar (31%), minskad aptit (29%), hosta (27%), huvudvärk (26%), dyspné (24%), övre luftvägsinfektion (23 %), artralgi (21 %) och ökade transaminaser (25 %). I schackmatt 067 var de vanligaste (≥20 %) biverkningarna i OPDIVO-armen (n=313) trötthet (59 %), utslag (40 %), muskel- och skelettsmärta (42 %), diarré (36 %), illamående (30%), hosta (28%), klåda (27%), övre luftvägsinfektion (22%), minskad aptit (22%), huvudvärk (22%), förstoppning (21%), artralgi (21%) och kräkningar (20%).

Please see US Full Prescribing Information for OPDIVO and YERVOY.

Bristol Myers Squibb: Skapa en bättre framtid för människor med cancer

Bristol Myers Squibb är inspirerad av en enda vision — att förändra patienters liv genom vetenskap. Målet med företagets cancerforskning är att leverera läkemedel som erbjuder varje patient ett bättre och hälsosammare liv och att göra bot en möjlighet. Med utgångspunkt i ett arv från ett brett spektrum av cancerformer som har förändrat överlevnadsförväntningarna för många, utforskar Bristol Myers Squibb-forskare nya gränser inom personlig medicin, och genom innovativa digitala plattformar omvandlar data till insikter som skärper deras fokus. Djup vetenskaplig expertis, banbrytande kapacitet och upptäcktsplattformar gör att företaget kan se på cancer från alla håll. Cancer kan ha ett obevekligt grepp om många delar av en patients liv, och Bristol Myers Squibb är fast besluten att vidta åtgärder för att ta itu med alla aspekter av vården, från diagnos till överlevnad. För som ledare inom cancervård arbetar Bristol Myers Squibb för att ge alla människor med cancer en bättre framtid.

Om Bristol Myers Squibbs support för patientåtkomst

Bristol Myers Squibb är fortfarande engagerad i att ge hjälp så att cancerpatienter som behöver våra mediciner kan komma åt dem och påskynda tiden till terapi.

BMS Access Support^®, the Bristol Myers Squibb patient access and reimbursement program, is designed to help appropriate patients initiate and maintain access to BMS medicines during their treatment journey. BMS Access Support offers benefit investigation, prior authorization assistance, as well as co-pay assistance for eligible, commercially insured patients. More information about our access and reimbursement support can be obtained by calling BMS Access Supportat 1-800-861-0048 or by visiting www.bmsaccesssupport.com.

Om Bristol Myers Squibb och Ono Pharmaceutical Collaboration

Under 2011, genom ett samarbetsavtal med Ono Pharmaceutical Co., utökade Bristol Myers Squibb sina territoriella rättigheter för att utveckla och kommersialisera Underbar globally, except in Japan, South Korea and Taiwan, where Ono had retained all rights to the compound at the time. On July 23, 2014, Ono and Bristol Myers Squibb further expanded the companies’ strategic collaboration agreement to jointly develop and commercialize multiple immunotherapies – as single agents and combination regimens – for patients with cancer in Japan, South Korea and Taiwan.

Om Bristol Myers Squibb

Bristol Myers Squibb is a global biopharmaceutical company whose mission is to discover, develop and deliver innovative medicines that help patients prevail over serious diseases.

Celgene och Juno Therapeutics är helägda dotterbolag till Bristol-Myers Squibb Företag. I vissa länder utanför USA, på grund av lokala lagar, kallas Celgene och Juno Therapeutics som Celgene, ett Bristol Myers Squibb-företag och Juno Therapeutics, ett Bristol Myers Squibb-företag.

Varningsförklaring om framtidsinriktade uttalanden

Detta pressmeddelande innehåller "framåtblickande uttalanden" i enlighet med Private Securities Litigation Reform Act från 1995 angående bland annat forskning, utveckling och kommersialisering av farmaceutiska produkter. Alla uttalanden som inte är uttalanden om historiska fakta är, eller kan anses vara, framåtblickande uttalanden. Sådana framåtblickande uttalanden är baserade på nuvarande förväntningar och prognoser om våra framtida finansiella resultat, mål, planer och mål och involverar inneboende risker, antaganden och osäkerheter, inklusive interna eller externa faktorer som kan försena, avleda eller förändra någon av dem i nästa flera år, som är svåra att förutsäga, kan ligga utanför vår kontroll och kan göra att våra framtida ekonomiska resultat, mål, planer och mål skiljer sig väsentligt från dem som uttrycks i eller antyds av uttalandena. Dessa risker, antaganden, osäkerheter och andra faktorer inkluderar bland annat om Opdualag^TM (nivolumab och relatlimab-rmbw) kommer att vara kommersiellt framgångsrika för den indikation som beskrivs i detta pressmeddelande, eventuella marknadsföringsgodkännanden, om de beviljas, kan ha betydande begränsningar för deras användning, och det fortsatta godkännandet av en sådan produktkandidat för sådan indikation som beskrivs i denna press Frisläppandet kan vara beroende av verifiering och beskrivning av kliniska fördelar i bekräftande prövningar. Inget framåtblickande uttalande kan garanteras. Framåtblickande uttalanden i detta pressmeddelande bör utvärderas tillsammans med de många risker och osäkerheter som påverkar Bristol Myers Squibbs verksamhet och marknad, särskilt de som identifieras i varningsmeddelandet och diskussionen om riskfaktorer i Bristol Myers Squibbs årsrapport på Form 10-K för året som slutade den 31 december 2021, som uppdaterats av våra efterföljande kvartalsrapporter på Form 10-Q, Aktuella rapporter på Form 8-K och andra anmälningar till Securities and Exchange Commission. De framåtblickande uttalanden som ingår i detta dokument görs endast från och med datumet för detta dokument och om inte annat krävs enligt tillämplig lag, åtar sig Bristol Myers Squibb ingen skyldighet att offentligt uppdatera eller revidera något framåtriktat uttalande, vare sig som ett resultat av ny information, framtida händelser, ändrade omständigheter eller annat.

Referensprojekt

1. Opdualag Förskrivningsinformation. Opdualag Produktinformation i USA. Senast uppdaterad: mars 2022. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company.
2. Tawbi HA, Schadendorf D, Lipson EJ, et al. Relatlimab och nivolumab kontra nivolumab vid obehandlat framskridet melanom. N Engl J Med. 2022; 386: 24-34.
3. Hodi FS, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Nivolumab plus ipilimumab eller nivolumab enbart jämfört med enbart ipilimumab vid avancerat melanom (CheckMate 067): 4-årsresultat av en multicenter, randomiserad fas 3-studie. Lancet Oncol. 2018;19(11): 1480-1492.
4. US Food & Drug Administration. Pilotprogram för onkologigranskning i realtid.