Imunoterapia e parë e këtij lloji të Iovance Biotherapeutics u miratua nga FDA. Kjo do të thotë se terapia me qeliza T, e cila ka ndryshuar mënyrën se si trajtohen disa lloje të kancerit të gjakut, tani mund të përdoret drejtpërdrejt në tumoret e ngurta.
Ilaçi është trajtimi i parë i personalizuar i limfociteve infiltruese të tumorit (TIL) që del në treg. Quhet Amtagvi ose lifileucel. FDA përshpejtoi procesin e miratimit të premten për njerëzit me melanoma të avancuar që tashmë janë trajtuar me një frenues PD-1 ose një frenues BRAF nëse tumor ka gjenin BRAF V600.
Çmimi i listës së barit është pak më i lartë se çmimet për terapitë aktuale të qelizave CAR-T, të cilat për njerëzit me kanceri i gjakut kushton rreth 500,000 dollarë ose më pak. Kjo sepse Iovance mendonte se Amtagvi vlente shumë si ilaçi i parë i miratuar për këtë lloj melanoma pas PD-1, dhe ata gjithashtu shikuan barna të tjera që ishin të ngjashme, tha Vogt.
Ashtu si trajtimet e tjera të qelizave CAR-T, Amtagvi është bërë nga qeliza imune që janë marrë nga pacientë të veçantë. Qelizat TIL nga tumori i hequr i pacientit përdoren për të bërë produktin përfundimtar. Këto qeliza më pas rriten jashtë trupit dhe më pas injektohen përsëri te pacienti.
Sistemi imunitar prodhon qelizat TIL më vete, të cilat mund të gjejnë shënues unikë në sipërfaqen e qelizave të kancerit dhe t'i luftojnë ato. Amtagvi thjesht i jep trupit më shumë nga këto qeliza imune që luftojnë kancerin sepse vetë qelizat imune të trupit humbasin efektivitetin e tyre me kalimin e kohës.
Përpara Amtagvi, Trajtimet CAR-T mund të luftojnë vetëm disa lloje të kancerit të gjakut. Kjo është për shkak se tumoret e ngurta nuk kanë biomarkerët e duhur të sipërfaqes qelizore që qelizat CAR-T të synojnë. Ky problem mund të zgjidhet me trajtimin TIL, pasi qelizat TIL janë krijuar natyrshëm për të gjetur biomarkerët e kancerit.
Në studimin me një krah, Amtagvi në diapazonin e dozës së rekomanduar tani zvogëloi tumoret në 31.5% të 73 pacientëve që tashmë ishin trajtuar me një ilaç anti-PD-1. 43.5% e atyre që u përgjigjën kishin qenë në remision për më shumë se një vit pas 18.6 muajsh ndjekjeje.
Shkalla e përgjigjes objektive ishte e njëjtë në 31.4% në një studim të bashkuar të efikasitetit që shqyrtoi 153 pacientë. Gjithashtu, 56.3% e të anketuarve kishin ende përgjigje pas një viti. Një përditësim i ri i analizës së grumbulluar tregoi se pacientët jetuan mesatarisht 13.9 muaj, dhe gati gjysma e tyre ishin ende gjallë pas katër vjetësh. Ky informacion nuk përfshihet në etiketën aktuale.
Edhe pse Amtagvi është një hap i madh përpara, nuk është perfekt.
Së pari, për shkak se Amtagvi është bërë nga qelizat TIL nga tumori i vetë pacientit, nuk do të funksionojë për njerëzit që nuk mund të bëjnë operacion ose që nuk kanë mjaftueshëm inde tumorale të hequr.
Së dyti, ilaçi vjen me një paralajmërim në kuti për vdekjet e lidhura me trajtimin, citopeni të rëndë që zgjat për një kohë të gjatë, infeksione të rënda dhe dëmtime të zemrës, mushkërive dhe veshkave. Kjo do të thotë se ilaçi mund të blihet vetëm në qendra të caktuara trajtimi brenda spitaleve ku qëndrojnë njerëzit. Etiketa e miratuar nga FDA për ilaçin thotë gjithashtu se pacientët duhet të monitorohen për efekte anësore në një njësi të kujdesit intensiv dhe të kenë akses tek ekspertët.
Vogt ende tha se paralajmërimi i Amtagvi është më i mirë se ajo që po ndodh me CAR-T-të aktuale. Si shembull, Amtagvi nuk kontrollohet nga një program sigurie i kërkuar nga FDA. Ky program quhet rishikimi i rrezikut dhe strategjitë e zbutjes. Gjithashtu, ilaçi nuk ka asnjë paralajmërim për sindromën e çlirimit të citokinës ose limfohistiocitoza hemofagocitare, dy efekte anësore të trajtimeve të qelizave CAR-T që mund të jenë shumë të rrezikshme dhe madje të vrasin.
Vogt tha se paralajmërimi në kuti ishte i pritshëm dhe se mjekët tashmë e dinë se si është ilaçi.
Jim Ziegler, shefi i marketingut i Iovance, tha në thirrje se kompania është në rrugën e duhur për të pasur më shumë se 50 qendra në rreth 100 ditë. Tridhjetë qendra tashmë janë ngritur dhe janë gati për të trajtuar pacientët kur ilaçi të dalë në shitje.
Ka pasur probleme me disponueshmërinë me një sërë terapish CAR-T, veçanërisht gjatë fazës së nisjes. "Ne kemi kapacitet të mjaftueshëm pasi jemi duke hyrë në këto faqe në një mënyrë të kontrolluar dhe të disiplinuar," tha Ziegler për nisjen e Amtagvi. Objekti i Filadelfias ku punon kompania dhe një prodhues afër kontratës mund t'i shërbejë përfundimisht "disa mijëra pacientë në vit", tha Vogt.
WuXi STA, një njësi e WuXi AppTec, tha në një deklaratë të martën se fabrika e saj në Filadelfia i është dhënë leja nga FDA për të testuar dhe prodhuar Amtagvi.
Procesi i bërjes së amtagvi mund të zgjasë shumë. Për momentin, Iovance mendon se koha mesatare që duhet për të bërë një produkt - nga momenti kur një tumor arrin në fabrikë deri në momentin kur produkti i përfunduar lëshohet - do të jetë 34 ditë. Mos harroni kohën që duhet për të dërguar.
Disa njerëz mund të kenë probleme me kohën e gjatë të pritjes. Studimi i bashkuar i efektivitetit të ilaçit fillimisht shqyrtoi 189 pacientë, por 33 nuk e morën ilaçin për shkak të gjërave të tilla si tetë pacientë që nuk e merrnin produktin ose sëmundja e tyre përkeqësohej ose vdisnin.
Gjithashtu, pacientët duhet të kalojnë nëpër shumë trajtime të komplikuara para dhe pas marrjes së Amtagvi. Kjo bëhet ose për të përgatitur trupin për injeksion ose për t'i bërë qelizat më të shëndetshme ose për të përballuar efektet anësore. Gjithashtu, pacientët duhet të qëndrojnë brenda dy orëve nga qendra e trajtimit për "disa javë" për të parë efektet anësore. Këto hapa do të kushtojnë më shumë para dhe do t'i bëjnë gjërat më të vështira për pacientët.
Paguesit kanë thënë se u pëlqen oferta me vlerë për Amtagvi, edhe pse kushton shumë, tha Ziegler. Nga ajo që Iovance ka biseduar me paguesit deri më tani, kompania mendon se do të marrë mbulim të ngjashëm me terapitë aktuale CAR-T, me nevojën për leje paraprake, tha ai.
FDA ka miratuar Amtagvi përmes një procesi më të shpejtë rishikimi. Iovance po kryen gjithashtu një studim të fazës 3 me emrin e koduar TILVANCE-301 për t'u siguruar që ilaçi funksionon në botën reale. Studimi krahason Amtagvi me Keytruda, një frenues PD-1 nga Merck & Co., kundrejt Keytruda në vetvete te njerëzit me melanoma që nuk janë trajtuar ende.
Ishte një rrugë e gjatë dhe e vështirë për të pastruar ikonën e Amtagvit. Iovance kishte planifikuar të dorëzonte në vitin 2020, por duhej të ndryshonte planet e tyre kur FDA ngriti shqetësime në lidhje me testet që përdorën për të parë se sa efektive ishte çdo sasi terapie. Me ndihmën e testit, kompania ishte në gjendje të miratonte aplikacionin e saj nga FDA shpejt në maj 2023. Por FDA më pas e zgjati rishikimin e saj sepse agjencia nuk kishte burime të mjaftueshme.
Gjatë vonesave, Vogt mori përkohësisht detyrën e CEO nga Maria Fardis, Ph.D., e cila kishte qenë në krye më parë. Nuk është zgjedhur një kapiten i qëndrueshëm.
Iovance po punon gjithashtu në një trajtim TIL të quajtur LN-145, i cili po testohet në fazën 2 për qelizat jo të vogla kancer në mushkëri pas PD-1. Iovance tha vitin e kaluar se prova e rëndësishme IOV-LUN-202 mund të përshpejtojë gjithashtu procesin e pastrimit.
Amtagvi prodhohet duke përdorur qelizat imune nga çdo pacient, njëlloj si trajtimet aktuale të qelizave CAR-T. Produkti përfundimtar krijohet duke mbledhur qelizat TIL të një pacienti nga një seksion i tumorit të tyre të hequr me operacion, duke i zgjeruar ato jashtë dhe më pas duke i rifutur ato në trupin e pacientit.
Sistemi imunitar prodhon qeliza TIL që mund të identifikojnë shënues të caktuar në qelizat e kancerit dhe të inicojnë një përgjigje imune. Amtagvi rimbush trupin me qeliza imune që luftojnë kancerin pasi qelizat e prodhuara natyrshëm dobësohen me kalimin e moshës.
Përpara Amtagvi, terapitë CAR-T ishin të kufizuara në adresimin e disa llojeve të kancerit të gjakut për shkak të mungesës së treguesve të përshtatshëm të sipërfaqes qelizore në tumoret e ngurta për të synuar qelizat CAR-T. Terapi TIL e trajton çështjen duke përdorur qelizat TIL që janë të programuara në thelb për të njohur biomarkerët e kancerit.
Amtagvi, i administruar në intervalin e dozës së miratuar në një studim me një krah, rezultoi në reduktim të tumorit në 31.5% të 73 pacientëve që kishin ekspozuar më parë ndaj trajtimit anti-PD-1. Pas 18.6 muajsh, 43.5% e pjesëmarrësve që iu përgjigjën trajtimit kishin mbetur në remision për më shumë se një vit.
Një ekzaminim që bashkonte të dhënat nga 153 pacientë tregoi një shkallë të krahasueshme të përgjigjes objektive prej 31.4%. Për më tepër, 56.3% e pjesëmarrësve patën efekte afatgjata pas një viti. Një përditësim i fundit i të dhënave të grumbulluara zbuloi se pacientët kishin një mbijetesë mesatare prej 13.9 muajsh, me pothuajse gjysma e pacientëve që ende mbijetonin pas katër vitesh, pavarësisht se nuk përmendeshin në etiketën aktuale.
Amtagvi, megjithëse inovativ, nuk është i përsosur.
Për shkak të përdorimit të qelizave TIL nga tumori i pacientit, individët që nuk janë në gjendje të bëjnë operacion ose nuk kanë inde tumorale të resektuara mjaftueshëm nuk janë të përshtatshëm për terapinë Amtagvi.
Ilaçi ka një paralajmërim në kuti për vdekjet e lidhura me trajtimin, citopeni të rëndë, infeksion të rëndë dhe dëmtim të zemrës dhe veshkave. Ilaçi është ekskluzivisht i disponueshëm në qendra specifike trajtimi brenda një mjedisi spitalor spitalor. Etiketa e miratuar nga FDA e ilaçit kërkon që pacientët të monitorohen për efekte anësore në një njësi të kujdesit intensiv dhe kërkon praninë e specialistëve.
Vogt pohoi se paralajmërimi i Amtagvi-t është një përmirësim në krahasim me skenarin aktual me CAR-T-të ekzistuese. Amtagvi nuk është i rregulluar nga programi i sigurisë i mandatuar nga FDA i quajtur vlerësimi i rrezikut dhe masat zbutëse. Ilaçi nuk ka paralajmërime për sindromi i çlirimit të citokinës ose limfohistiocitoza hemofagocitare, të cilat janë pasoja të rënda të terapisë me qeliza CAR-T.
Vogt deklaroi se paralajmërimi në kuti ishte parashikuar dhe se mjekët tashmë janë njohur me vetitë e ilaçit.
Iovance ka regjistruar 30 objekte të caktuara të përgatitura për të trajtuar pacientët pas lëshimit të ilaçit, me plane për t'u rritur në mbi 50 qendra brenda rreth 100 ditësh, siç deklaroi shefi tregtar i Iovance, Jim Ziegler.
Terapitë e shumta CAR-T janë përballur me mungesë furnizimi, veçanërisht gjatë prezantimit të parë. Ziegler deklaroi se ka kapacitet të mjaftueshëm për nisjen e Amtagvi pasi ata gradualisht po i shtojnë këto vende në një mënyrë të rregulluar dhe metodike. Vogt deklaroi se objekti i vetë kompanisë në Filadelfia dhe një prodhues fqinj me kontratë kishin kapacitetin për të trajtuar përfundimisht disa mijëra pacientë në vit.
Të martën, WuXi STA, një degë e WuXi AppTec, njoftoi se objekti i tij në Filadelfia është miratuar nga FDA për të kryer testimin analitik dhe prodhimin e Amtagvi.
Amtagvi mund të ketë një proces të gjatë prodhimi. Iovance parashikon që kohëzgjatja mesatare e procesit të prodhimit, nga mbërritja e tumorit në objektin e prodhimit deri në lëshimin e produktit përfundimtar, do të jetë 34 ditë. Duke përjashtuar kohën e dërgesës.
Kohët e gjata të pritjes mund të përbëjnë një problem për pacientë të caktuar. Analiza e kombinuar e efektivitetit të ilaçit fillimisht kishte 189 pacientë, megjithatë 33 nuk e morën ilaçin për shkaqe të tilla si dështimi i prodhimit të produktit për tetë pacientë dhe përparimi i sëmundjes ose vdekja për 11 pacientë.
Pacientët marrin trajtime të ndërlikuara para dhe pas administrimit të Amtagvi për të përgatitur trupin për infuzion, për të rritur qëndrueshmërinë e qelizave ose për të menaxhuar efektet anësore. Pacientët duhet të qëndrojnë brenda një rrezeje prej dy orësh nga qendra e trajtimit për "disa javë" për të kontrolluar efektet negative. Këto procedura do të rezultojnë në shpenzime shtesë dhe vështirësi fizike për pacientët.
Ziegler deklaroi se paguesit e kanë pranuar vlerën e propozuar të Amtagvi pavarësisht kostos së lartë. Iovance parashikon sigurimin e mbulimit të krahasueshëm me terapitë ekzistuese CAR-T, me një nevojë paraprake për autorizim, bazuar në bisedat e tij me paguesit.
Amtagvi është miratuar nga FDA duke përdorur procedurën e miratimit të shpejtë. Iovance tani po përfundon një provë të fazës 3 të quajtur TILVANCE-301 për të vërtetuar efikasitetin terapeutik të ilaçit. Prova po krahason kombinimin e Amtagvi me frenuesin PD-1 të Merck & Co. Keytruda me përdorimin e Keytruda vetëm në pacientët me melanoma të patrajtuar.
Procesi i miratimit të Amtagvi ishte i mundimshëm dhe sfidues. Iovance kishte planifikuar të dorëzonte një dosje në vitin 2020, por e shtyu atë për shkak të hetimeve të FDA mbi analizat e përdorura për të matur fuqinë e secilës dozë terapeutike. Në maj 2023, kompania e kaloi me sukses pengesën e analizës dhe aplikimi i saj u pranua nga FDA për shqyrtim prioritar. FDA zgjati rishikimin e saj për shkak të kufizimeve të burimeve në agjenci.
Vogt mori rolin e CEO-së së përkohshme në vitin 2021, duke zëvendësuar CEO-n e mëparshme Maria Fardis, Ph.D., gjatë vonesave. Asnjë timonier i përhershëm nuk është emëruar.
Iovance po zhvillon një terapi TIL të quajtur LN-145, e cila po kalon fazën 2 provat klinike për kancerin e mushkërive me qeliza jo të vogla post-PD-1, përveç Amtagvi. Vitin e kaluar, Iovance deklaroi se prova vendimtare IOV-LUN-202 mund të çojë në një miratim të përshpejtuar.
