CAR T-Cell terapi për kancerin e mushkërive me qeliza jo të vogla

March 2024 : CAR T-cell therapy is a potential cancer treatment strategy, notably in hematological malignancies. However, its effectiveness in solid tumors, such as lung cancer, is limited due to the tumor microenvironment’s immunosuppressive nature. Researchers are developing next-generation CAR T cells to boost their infiltration, survival, and persistence inside malignancies. Clinical trials are underway to assess the safety and efficacy of CAR T-cell treatments in lung cancer, with some yielding promising results. Antigen escape, immunological barriers, and on-target off-tumor damage are among the challenges in CAR T-cell treatment for lung cancer. Engineering CAR constructs, altering the tumor microenvironment, and employing off-the-shelf CAR T cells are some strategies for addressing these problems.

One of the leading hospitals in China has successfully conducted trials of CAR T-Cell therapy in kanceri i mushkërive me qeliza jo të vogla patients. CAR T-Cell on all these cancers is applicable for patients after some lines of treatment such as surgery, chemotherapy and radiotherapy but relapsed.

Of all malignancies, lung cancer has the greatest incidence and fatality rates worldwide. A growing variety of immunotherapeutic medicines, particularly those that target monoclonal antibodies, have been employed in the clinical treatment of malignancy in the current Immunotherapy period, although it still has numerous drawbacks. In addition to being utilised successfully against haematological cancers, chimeric antigen receptor-modified T (CAR-T) cells have also created new opportunities for the immunotherapy of solid tumours, such as lung cancer. The lack of appropriate tumor-specific antigens, an immunosuppressive tumour microenvironment, a low level of CAR-T cell penetration into tumour tissues, together with off-target effects, etc. make it difficult to target kancer në mushkëri-specific antigens with modified CAR-T cells. Meanwhile, due to numerous difficulties such as tumor lysis syndrome, neurotoxicity syndrome, and sindromi i çlirimit të citokinës, the clinical usage of CAR-T cells is still restricted. With the goal of offering fresh perspectives and methods for pre-clinical studies and clinical trials of CAR-T cell therapy for lung cancer, we outline the fundamental structure and generation characteristics of CAR-T cells in this review, summarise the typical tumor-associated antigens, and highlight the current challenges.

Struktura e MAKINAVE

Që nga fillimi i tij, përdorimi i CAR-ve në terapinë me qeliza T ka kaluar nëpër katër gjenerata përsëritëse, të cilat të gjitha bazohen në domenet e sinjalit ndërqelizor të CAR. Gjenerata e parë e CAR-ve kishte aktivitet të dobët dhe një kohë të shkurtër mbijetese in vivo sepse ato përmbanin vetëm sinjalin e njohjes së antigjenit. Zona e transduksionit të sinjalit të CAR-ve të gjeneratës së dytë dhe të tretë, përkatësisht, përmbante një dhe dy molekula kostimuluese. Këto ndryshime u bënë për të rritur mbijetesën e qelizave T, citotoksicitetin dhe proliferimin. Molekulat bashkë-stimuluese në CAR u përmirësuan, gjë që përmirësoi performancën e qelizave CAR-T. 4-1BB ose CD28 janë dy domenet bashkë-stimuluese të gjeneratës së dytë që përdoren më shpesh. Për më tepër, citotoksiciteti, prodhimi i citokinës dhe aktivizimi i qelizave T janë treguar të përmirësuara nga proteina 10 që aktivizon DNAX (DAP10). Bazuar në linjat qelizore të kancerit të mushkërive me qeliza jo të vogla (NSCLC), rritja fillestare e vonuar e kancerit të mushkërive dhe rritja e aktivitetit antitumor u demonstruan në modelet e kafshëve in vivo të ksentransplantimit të kancerit të mushkërive njerëzore. Citokinat pro-inflamatore dhe ligandët bashkë-stimulues u shtuan në modelin e gjeneratës së katërt CAR-T për të ndihmuar qelizat T të infiltrojnë dhe të shkojnë përtej vetive shtypëse të TME armiqësore.

Amplifikimi dhe efikasiteti anti-tumor i qelizave CAR-T është demonstruar se përmirësohet duke përmirësuar strukturën e modulit jashtëqelizor, përveç moduleve të transduksionit të sinjalit ndërqelizor. Sipas Qin et al., fragmenti i ndryshueshëm me një zinxhir (scFv), i cili lidhet dhe inkurajon zgjerimin, migrimin dhe pushtimin e grupit të qelizave të diferencimit 4 (CD4)+ CAR-T, u bë më fleksibël nga shtimi të një strukture menteshe. Megjithëse qelizat CAR-T të gjeneratës së dytë vazhdojnë të jenë metoda standarde për aplikim terapeutik, arkitektura strukturore e CAR-ve po përmirësohet vazhdimisht dhe është thelbësore për efektivitetin e CAR. T-të

Terapia me qeliza T CAR në kancerin e mushkërive dhe antigjenin e synuar

Kur antigjeni objektiv shprehet ekskluzivisht në qelizat e kancerit ose është i mbishprehur në të gjitha ose në shumicën e qelizave të kancerit të mushkërive në krahasim me qelizat normale, ky është objektivi më i mirë për trajtimin e qelizave CAR-T. Edhe pse një numër i madh i antigjeneve të lidhura me tumorin (TAA) janë gjetur në kanceret e mushkërive me qeliza jo të vogla (NSCLCs), vetëm disa prej këtyre antigjeneve janë shënjestruar në mënyrë specifike nga qelizat CAR-T (8). Për më tepër, disa nga këto antigjene të synuara janë gjithashtu të shprehura dobët në indet e shëndetshme, duke u dhënë disa qelizave CAR-T aftësinë për të sulmuar qelizat e shëndetshme.

Receptori i faktorit të rritjes epidermale (EGFR), receptori i faktorit të rritjes epidermale të njeriut 2 (HER2), mezotelina (MSLN), antigjeni i qelizave staminale të prostatës (PSCA), mucina 1 (MUC1), antigjeni karcinoembrional (CEA), receptori jetim i ngjashëm me tirozinë kinazën ( ROR1), ligandi i programuar i vdekjes 1 (PD-L1) dhe CD80/CD86 janë ndër objektivat që po studiohen aktualisht për CAR.

Pacient me kancer të mushkërive që i nënshtrohet terapisë CAR T-Cell

Në nëntor të vitit 2009, pacienti gjeti një masë të mushkërisë së majtë dhe iu nënshtrua një operacioni radikal të kancerit të mushkërisë së majtë. Patologjia: adenokarcinoma e mushkërive;
Nga janari 2013 deri në janar 2017, ndodhën tre metastaza në tru dhe operacioni dhe terapia me rrezatim u dhanë në mënyrë të njëpasnjëshme me kontroll të dobët;
Nga marsi 2017 deri në shtator 2017, për metastazat në tru, qelizat mesoCAR-αPD1 që shprehin antitrupin PD-1 u dhanë për 6 kurse trajtimi. Pas trajtimit, PR u vlerësua dhe tumoret u tkurrën ndjeshëm me vetëm një sasi të vogël të mbetjeve.

Terapia e qelizave T CAR në Kinë

Terapia e qelizave CAR-T në Kinë po rritet me një ritëm shumë të shpejtë. Rezultatet e Terapia me qeliza T CAR në Kinë dhe shkalla e përgjithshme e shërimit është ndër më të mirat në botë aktualisht. Janë më shumë se 300 prova klinike që po zhvillohen në Kinë për terapinë e qelizave CAR T. Kina është ndër vendet e para që ofron terapi CAR T Cell pas SHBA & UK. Për sa i përket numrit të provave klinike CAR-T, Kina është e dyta pas SHBA-së, duke regjistruar rreth 33% të provave në mbarë botën. Numri i terapive me qeliza T CAR në zhvillimin klinik është rritur në vitet e fundit. Aktualisht, në Kinë, ka mbi 300 prova klinike në vazhdim për tumoret malinje hematologjike si dhe tumoret e ngurta.

China’s extensive explorations and breakthroughs in the search of novel target antigens, optimization of CAR structure, cocktail CAR-T therapy, combination therapy, and extension of CAR-T cell applications, imply that we are currently on the verge of a revolution in CAR-T therapy. US FDA has approved CAR T Terapia e qelizave for relapsed B Acute lymphoblastic leukemia, lymphoma & multiple myeloma. Kinë kohët e fundit ka miratuar terapinë CAR T-Cell për disa kancere të ngurta. Pacientët nga e gjithë bota ka të ngjarë të përfitojnë nga ky zhvillim.

Ju mund të dëshironi të lexoni: Terapia e qelizave T CAR në Kinë

Çfarë është terapia CAR T-Cell (receptorët e antigjenit kimerik)?

Terapia CAR T-Cell është një formë imunoterapie që përdor qelizat T të modifikuara posaçërisht të cilat janë pjesë e sistemit tonë imunitar për të luftuar kancerin. Një mostër e qelizave T të pacientëve mblidhet nga gjaku, pastaj modifikohet për të prodhuar struktura të veçanta të quajtura receptorë antigjenik kimerik (CAR) në sipërfaqen e tyre. Kur këto qeliza të modifikuara CAR futen përsëri te pacienti, këto qeliza të reja sulmojnë antigjenin specifik dhe vrasin qelizat e tumorit.

Si funksionon terapia CAR T-Cell?

Terapia e qelizave T CAR merr ndihmën e sistemit imunitar të trupit për të sulmuar dhe vrarë qelizat e kancerit. Kjo bëhet duke hequr disa qeliza të specifikuara nga gjaku i pacientit, duke i modifikuar ato në laborator dhe duke i riinjektuar ato te pacienti. Terapia me qeliza T CAR ka prodhuar rezultate shumë inkurajuese në Limfoma jo-Hodgkin dhe kështu miratohet nga FDA.

Kush janë kandidatët e duhur për terapinë me qeliza T CAR?

At present FDA has approved CAR T-Cell therapy for some forms of aggressive and refractory Non-Hodgkin lymphoma and relapsed and refractory leuçemia akute limfoblastike. Pacienti duhet të dërgojë raporte të plota mjekësore për të konstatuar përdorimin e terapisë CAR T-Cell për trajtimin e tij.

Kriteret e përfshirjes për terapinë e qelizave T CAR:

1. Pacientët me limfomë me qeliza B CD19+ (Të paktën 2 regjime të mëparshme të kombinuara të kimioterapisë)

2. Të jetë i moshës 3 deri 75 vjeç

3. Rezultati i ECOG 2

4. Gratë në moshë riprodhuese duhet të bëjnë një test shtatzënie në urinë dhe të provohet negativ përpara trajtimit. Të gjithë pacientët pranojnë të përdorin metoda të besueshme të kontracepsionit gjatë periudhës së provës dhe deri në ndjekjen për herë të fundit.

Kriteret e përjashtimit për terapinë e qelizave T CAR:

1. Hipertensioni intrakranial ose pa ndjenja

2. Dështimi i frymëmarrjes

3. Koagulimi intravaskular i shpërndarë

4. Hematosepsis ose infeksion aktiv i pakontrolluar

5. Diabeti i pakontrolluar

Përparësitë e terapisë me qeliza T CAR

1. > 5000 raste CAR T të bëra nga mjekë shumë të aftë.
2. Spitalet në Kinë kanë zhvilluar më shumë lloje të qelizave CAR CAR përfshirë CD19 & CD 22 se çdo vend tjetër në botë.
3. Kina po kryen më shumë se 300 prova klinike në terapinë e qelizave CAR T. Më shumë se çdo vend tjetër në planet.
4. Efekti klinik i CAR T Cell është i ngjashëm me atë në SHBA ose në ndonjë vend tjetër dhe ndonjëherë më i mirë.

Procesi i trajtimit për terapinë e qelizave CAR T

• Vlerësimi i plotë i pacientit
• Grumbullimi i qelizave T nga trupi
• Më pas qelizat T inxhinierohen në laborator
• Më pas shumëzohen T-qelizat e krijuara gjenetikisht duke përdorur rritjen e tyre në laborator. Këto qeliza janë të ngrira dhe më pas dërgohen në qendrat e trajtimit.
• Para infuzionit, pacientit mund t’i jepet kimioterapi për kancerin e tij. Kjo ndihmon që terapia të funksionojë në një mënyrë më të mirë.
• Menjëherë pas kimioterapisë, T-Qelizat e CAR-it infuzohen nga një proces i cili është i ngjashëm me infuzionin e gjakut.
• Ka një 2-3 muaj periudhë shërimi për pacientin.

Afati kohor për terapinë me qeliza T CAR

1. Provimi & testi: një javë

2. Para-trajtimi & Mbledhja e qelizave T: një javë

3. Përgatitja dhe kthimi i qelizave T: dy-tre javë

4. Analiza e parë e efektivitetit: tre javë

5. Analiza e dytë e efektivitetit: tre javë.

Efektet anësore të terapisë me qeliza T CAR

Efektet anësore të zakonshme të terapisë me qeliza T CAR përfshijnë:

• Sindromi i lirimit të citokinës
  Në disa raste, pacientët mund të zhvillojnë simptoma të ngjashme me gripin, si ethe, të dridhura, dhimbje koke, nauze, të vjella, jashtëqitje të lirshme dhe dhimbje muskujsh ose kyçesh. Mund të shkaktojë gjithashtu presion të ulët të gjakut, vështirësi në frymëmarrje dhe rrahje të shpejtë të zemrës. Këto efekte anësore janë për shkak të çlirimit të citokineve nga qelizat imune gjatë terapisë me qeliza T CAR. Këto simptoma janë zakonisht të lehta, por mund të jenë serioze dhe kërcënuese për jetën në disa pacientë.
• Ngjarjet neurologjike
  Ngjarjet neurologjike mund të ndodhin dhe mund të jenë serioze në disa pacientë. Ngjarje të tilla përfshijnë encefalopati (dëmtim i trurit dhe mosfunksionim), konfuzion, vështirësi në të folur, agjitacion, kriza, përgjumje, gjendje e ndryshuar e vetëdijes dhe humbje e ekuilibrit.
• Neutropaenia dhe Anemia
  Disa pacientë mund të zhvillojnë neutropeni ose numër të ulët të qelizave të bardha. Në mënyrë të ngjashme, anemia ose numërimi i ulët i qelizave të kuqe të gjakut mund të ndodhë gjithashtu për shkak të kësaj terapie.
  .
  Për fat të mirë, shumica e këtyre efekteve anësore zakonisht zgjidhen vetë ose mund të menaxhohen me përdorimin e medikamenteve.

Sa efektive është terapia me qeliza T CAR?

Terapia me qeliza T CAR për trajtimin e limfome dhe kancere të tjera të gjakut kanë treguar rezultate premtuese. Që nga trajtimi me qeliza T CAR, shumë pacientë të cilët më parë kishin relapsuar Tumoret e gjakut patën rezultate premtuese dhe pa prova të kancerit. Ai ka ndihmuar gjithashtu në rehabilitimin e pacientëve të cilët më parë kanë dështuar t'i përgjigjen shumicës së terapive tradicionale të kancerit.

Sidoqoftë, nevojiten studime afatgjata për një popullatë më të madhe pacientësh për të vërtetuar efikasitetin e këtij trajtimi. Eksperimentet në shkallë të gjerë do të ndihmonin gjithashtu në përcaktimin e gjasave të efekteve anësore dhe mënyrat e duhura për t'u marrë me to.

Sa kushton terapia me CAR T-Cell?

Kina është një lider botëror i terapisë me qeliza CAR-T dhe BMT. Deri tani ka më shumë se 300 prova klinike të qelizave CAR-T në progres. Trajtimi CAR-T i Kinës është trajtimi më buxhetor në mbarë botën. Sepse përgatitja e qelizave CAR-T është falas tani! Pacientët duhet të paguajnë vetëm për trajtimin dhe shërbimet. Kostoja totale e trajtimit do të jetë rreth 60,000 - 80,000 dollarë.

Lexoni gjithashtu këtë: Terapia e qelizave CAR T në Indi 

Si mund të marr terapinë CAR T-Cell në Kinë?

Pacienti mund të telefonojë +91 96 1588 1588 ose të dërgojë email në kancerfax@gmail.com me detajet e pacientit dhe raportet mjekësore dhe ne do të organizojmë opinionin e dytë, planin e trajtimit dhe vlerësimin e shpenzimeve.