2022 marec: Revolucionarni pristop k CAR-T celična terapija lahko ovrže to, kar je postal medicinski aksiom: da izjemen učinek zdravljenja na tumorje prihaja na račun znatnih nevarnosti za varnost bolnikov.
Bolniki, zdravljeni z nekoliko spremenjeno različico odobrenega CAR-T, so imeli prednosti, primerljive s prejšnjimi študijami, vendar brez tipičnih neželenih učinkov, ki včasih pošiljajo bolnike v bolnišnico in zahtevajo drago dodatno zdravljenje.
Po nedavno objavljenih podatkih je v sojenje na Kitajskem sodelovalo le 25 posameznikov. Strokovnjaki verjamejo, da bi lahko, če bi ugotovitve podvojili, malo molekularnega popravljanja naredilo CAR-T varnejši in bolj dostopen.
"To se zdi zelo obetavno," je dejala Jill O'Donnell-Tormey, izvršna direktorica neprofitne organizacije Cancer Research Institute. "Očitno je na začetku igre, a odziv 25 ljudi, ki so jih do zdaj videli, je osupljiv."
Zdravljenje s CAR-T je narejeno tako, da pacientu vzamejo lastne imunske celice, jih gensko modificirajo, da ciljajo na tumorje, in jim nato vbrizgajo snovi, ki spodbujajo naravno obrambo telesa, da se pridruži boju. Znanstveniki so se osredotočili na zadnjo fazo postopka za ustvarjanje varnejšega zdravila.
Začeli so z Novartisovim zdravilom Kymriah, ki je bilo odobreno za zdravljenje dveh vrst krvnih malignomov, nato pa so ustvarili lastne analoge, ki so sešili skupaj z nekoliko drugačnim zaporedjem aminokislin. Opazili so nekaj zanimivega, ko so preizkusili te mutacije pri miših: eden od modificiranih CAR-T je lahko ubil rakave celice, ne da bi povzročil vročinski imunski odziv ali povzročil vnetje možganov, kar sta dva najbolj razširjena pomembna stranska učinka celičnega zdravljenja.
It also passed human testing. The altered Kymriah caused no major cases of cytokine release syndrome, an immune flareup frequent in CAR-T cells, and no neurotoxicity, according to the study published in Nature Medicine. In Novartis’ published research, however, more than half of the patients had cytokine release, and around a quarter had neurological issues.
Dr Si-Yi Chen, profesor imunologije na Univerzi v Južni Kaliforniji in glavni avtor članka, je izjavil: "To je bilo za nas res veliko presenečenje." Presenečeni so bili tudi Chenovi sodelavci.
Videti je bilo, da je modificirani CAR-T našel imunološko sladko točko, ki je pritegnil ravno toliko citokinov, da bi lahko vplival na raka, ne da bi povzročil opustošenje. Vendar ni jasno, zakaj je temu tako. Možno je, da so licencirani CAR-T, kot sta Kymriah in Yescarta podjetja Gilead Sciences, preveč močni in da lahko manjša terapija doseže enake rezultate z manjšim tveganjem. Lahko je tudi stvar naključja.
Dr. Loretta Nastoupil, vodja limfom department at MD Anderson Cancer Center in Houston, said, “I would look at this with a bit of caution, or cautious hope.” “Understanding the processes behind its efficacy will be crucial.
Tu je tudi vprašanje dolgoročne sposobnosti preživetja, ki presega temeljno znanost. Odobreni CAR-T pogosto povzročijo dolgotrajne remisije. Dr. Michel Sadelain, imunolog pri Memorial Sloan Kettering Cancer Center, je dejal, da se Chenova strategija zdi kratkoročno varnejša, vendar je treba videti, ali bodo učinki trajali.
"Težava je v tem, da če oslabite CAR, je to super, če zmanjšate proizvodnjo citokinov, vendar lahko zmanjšate terapevtski učinek?" je pojasnil Sadelain. »Tukaj je ogromen vprašaj. »Samo čas bo pokazal,« pravi pripovedovalec.
Poleg teh pomislekov bi lahko možnost varnejšega CAR-T znatno razširila dostop do zdravljenja, ki je trenutno na voljo le v velikih ustanovah za raka. Stranski učinki zdravljenja pogosto zahtevajo specialistično oskrbo in strokovno znanje, ki nista dostopna v skupnostnih bolnišnicah, kar omejuje število bolnikov, ki jih je mogoče zdraviti.
Potem je tu cena. Stroški zdravljenja CAR-T znašajo več kot 370,000 $ na zdravljenje, čeprav to ne vključuje stroškov hospitalizacije ali zdravil za zaviranje imunskega sistema. Po besedah Averyja Poseyja, an imunoterapija raziskovalec na Univerzi v Pensilvaniji, se končni stroški v najhujših primerih pogosto približajo milijonu dolarjev.
"To, kar prebivalci Penna imenujejo 'CAR-Tastrophy'," je povedal Posey o mešanici imunoloških škodljivih učinkov in nevrotoksičnosti.
