Nemalobunkový karcinóm pľúc a metastázy v mozgu
Predtým mali metastázy v mozgu nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC) zlú prognózu s priemernou dobou prežitia 7 mesiacov. Nádorovo špecifické mutácie však spustili vlnu cielených terapií pre tieto mozgové metastázy a môžu zlepšiť celkový čas prežitia. Preskupenie ALK možno pozorovať u približne 2 % – 7 % NSCLC, takže sa stalo terapeutickým cieľom pre pokročilé NSCLC. Profesori Zhang Isabella a Lu Bo zo Spojených štátov nedávno publikovali súvisiacu recenziu v The Lancetonology, ktorá je teraz predstavená takto:.
Crizotinib is the first approved anti-ALK tyrosine kinase inhibitor after showing excellent comprehensive effects, but this effect has not been translated into the control of intracranial lesions. The central nervous system (CNS) is a common site of involvement in disease progression. Up to 60% of patients will experience metastasis at this site during treatment with crizotinib: this is due to poor intracranial penetration of the drug and the inherent resistance of the nádor mechanizmus.
Inhibítory ALK druhej generácie majú lepšiu kontrolu nad intrakraniálnymi léziami, sú však nekonzistentné, čo si vyžaduje preskúmanie ďalších možností liečby. Tento článok podáva prehľad úlohy ALK pri metastázach do CNS, ALK cielenej liečbe intrakraniálnych lézií a odolnosti voči súčasnej liečbe.
Úloha hematoencefalickej bariéry
Krvno-mozgová bariéra chráni mozog pred penetráciou toxických látok, ale tiež sťažuje systémovým liekom dostať sa do mozgového parenchýmu. Z hľadiska blokovania má hematoencefalická bariéra niekoľko charakteristík: napríklad nepretržité tesné spojenie medzi endotelovými bunkami a komplexnou nosnou štruktúrou vrátane pericytov a astrocytov môže regulovať hematoencefalickú bariéru prostredníctvom parakrinnej permeability; vysoká odolnosť, asi stokrát vyššia ako u periférnych kapilár, selektívne blokujúca niektoré polárne molekuly.
Časť systémovej liečby, ktorá prechádza hematoencefalickou bariérou, je vylučovaná efluxnými transportérmi. Najbežnejším efluxným transportérom je P-glykoproteín, multirezistentný proteín 1-6, ABCG2.
V prípade metastáz je narušená integrita hematoencefalickej bariéry. V tomto čase sa vaskulárna štruktúra viac podobá vaskulárnej štruktúre tkaniva pochádzajúceho z nádoru a poškodené tesné spojenie sa javí ako vysoko permeabilná vaskulatúra. Stratégie na zvýšenie permeability hematoencefalickej bariéry zahŕňajú fyzické zničenie jej bariéry pomocou rádioterapie, hypertonických činidiel, ultrazvuku s vysokou intenzitou a analógov bradykinínu.
Cielené programy súvisiace s inhibítormi ALK môžu inhibovať pumpovanie lieku a efektívnejšie ho transportovať do mozgového parenchýmu a nádorových buniek.
ALK preusporiadanie
Translokácie súvisiace s génom ALK možno nájsť v približne 2 - 7% NSCLC, najbežnejšia je translokácia EML4-ALK. Preskupenie vedie k autofosforylácii a nepretržitej aktivácii ALK, čím sa aktivuje signalizačná kaskáda RAS a PI3K (pozri prílohu). Aktivácia RAS môže mať za následok agresívnejšie vlastnosti nádoru a horšiu klinickú prognózu.
ALK rearrangement of nemalobunkový karcinóm pľúc targeted therapy mechanism. It can directly target ALK rearrangement proteins (such as LDK378, X396, CH5424802); in addition, it can target upstream effectors (such as EGFR), or downstream pathways (such as PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR- Aurora A kinase) to inhibit cell cycle progression, survival, proliferation, and vascularization; it can target DNA repair; it can also target protein formation that stimulates cell growth (eg, EGFR ligands, VEGF).
Podobne ako pacienti s mutáciami EGFR, pacienti s preskupením ALK môžu byť mladší, fajčia menej alebo nefajčia ako pacienti divokého typu a takmer všetci sú NSCLC typu adenokarcinómu.
Niekoľko štúdií hodnotilo prognostický význam prešmyku ALK v NSCLC, ale výsledky sú zmiešané. Štúdie preukázali, že ALK preskupená NSCLC zdvojnásobuje riziko progresie alebo recidívy choroby po 5 rokoch a podporuje viac metastáz. Pacienti s preusporiadaním ALK majú pri diagnostikovaní viac metastáz a riziko metastáz do perikardu, pleury a pečene je väčšie. Existujú aj štúdie tvrdiace, že preskupenie ALK a pacienti divokého typu sú si podobní z hľadiska relapsu, prežívania bez chorôb a celkového prežívania; existujú aj štúdie, ktoré ukazujú, že prešmyk ALK zlepšuje celkové prežívanie u pacientov s NSCLC v štádiu I-III.
Pokiaľ ide o to, či je pravdepodobnejšie, že sa preskupenie ALK NSCLC prenesie do mozgu, údaje sú veľmi variabilné. Štúdie zistili, že 3 % pacientov s metastázami v mozgu NSCLC môžu vidieť translokáciu ALK a 11 % môže vidieť amplifikáciu. Táto štúdia ukazuje, že počet kópií génu ALK v metastázach má tendenciu sa zvyšovať, čo môže byť spôsobené selektívnou výhodou translokačných nádorových buniek ALK počas metastáz.
Úloha krizotinibu v mozgových metastázach
Krizotinib spoločnosti Pfizer je inhibítor s malou molekulou schválený americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) pre progresiu ALK prešmyku NSCLC zameranú na ALK, MET a ROS tyrozínkinázy. Inhibíciou ALK a MET tyrozínkináz môže krizotinib inhibovať tyrozínovú fosforyláciu aktivovanej ALK.
Množstvo štúdií vrátane porovnávania krizotinibu so štandardnými režimami chemoterapie u pacientov s pokročilým progresívnym ALK preskupeným NSCLC ukázalo, že prvý z nich má lepšie prežívanie bez progresie, účinnosť nádoru a celkovú kvalitu života. Iné štúdie ukázali, že celková objektívna intrakraniálna efektívna miera a miera kontroly ochorenia krizotinibom po 12 týždňoch bola 18 % a 56 %, v uvedenom poradí; medián času intrakraniálnej progresie po aplikácii tohto lieku u predtým neliečených pacientov bol 7 mesiacov. Kontrola intrakraniálnych lézií po 12 týždňoch bola blízka kontrole systémových lézií.
Celková účinnosť a trvanie kontroly sa zlepšili u pacientov, ktorí sa predtým podrobili intrakraniálnej rádioterapii. Celková intrakraniálna účinná miera bola 33%, miera kontroly ochorenia po 12 týždňoch bola 62% a stredná doba do progresie bola 13.2 mesiaca. Je dôležité, aby pacienti, ktorí pokračujú v užívaní krizotinibu, pokročili, ale ich celková doba prežitia je dlhšia ako u tých, ktorí počas progresie liečby neprestávali.
Nedávno zahŕňal krizotinib ako prvú líniu štúdie fázy 3 liečby 79 pacientov, ktorí predtým podstúpili rádioterapiu mozgových metastáz a zistili, že stredná doba intrakraniálnej progresie bola ekvivalentná skupine s chemoterapiou. Dôležitým bodom tejto štúdie je, že najskôr boli všetci pacienti liečení rádioterapiou a predchádzajúca štúdia PROFILE ukázala, že rádioterapia môže zvýšiť účinnosť, a preto nadmerne zdôrazňoval intrakraniálny účinok spôsobený samotným krizotinibom.
Súvisiace poznatky o preskupení mozgových metastáz ALK pochádzajú z prípadových správ a analýzy podskupín klinických štúdií. Pri analýze týchto údajov je dôležité posúdiť charakteristiky pacientov, ako sú opísané v kazuistike, pretože mnohé štúdie zahŕňali rôzne prípady bez rozdielu: symptomatické a asymptomatické metastázy, predliečba Viacnásobné liečby, ako je rádioterapia, rôzne lieky a rôzne následné opatrenia. Pri štúdiu inhibítorov ALK druhej generácie je potrebné rozlišovať aj to, či sa krizotinib už používal.
Údaje naznačujú, že intrakraniálna účinnosť krizotinibu sa líši. Mnoho pacientov vykazuje čiastočnú až úplnú remisiu extrakraniálnych lézií, ale nádory CNS progredovali, a preto musia podstúpiť chemoterapiu alebo zvážiť u
liekov druhej generácie.
Aj keď je krizotinib všeobecne účinný, väčšina pacientov s NSKLC s preusporiadaním ALK bude mať počas liečby stále metastázy alebo progresiu. Skoré štúdie preukázali, že CNS je hlavným miestom zlyhania liečby počas liečby krizotinibom u takmer polovice pacientov. Posledné štúdie ukázali, že zlyhanie liečby CNS sa pozoruje u 70% pacientov! Je to spôsobené zlou priepustnosťou krizotinibu pre CNS, ale tiež obmedzenou pasívnou difúziou a aktívnym čerpaním P-glykoproteínu.
Štúdia stanovila koncentráciu liečiva v mozgovomiechovom moku počas liečby krizotinibom u pacientov s ALK preskupenými mozgovými metastázami rakoviny pľúc: 0.617 ng / ml, zatiaľ čo koncentrácia v sére je 237 ng / ml. Vysvetlenie progresie lézií na báze CNS spočíva v tom, že proces metastáz je agresívnejší ako primárny nádor alebo mutácie v doméne viažucej krizotinib.
Úloha inhibítorov ALK druhej generácie v mozgových metastázach
Ceritinib od spoločnosti Novartis je druhou generáciou ALK-špecifického inhibítora tyrozínkinázy schváleného FDA a zameriava sa tiež na IGF-1R, inzulínový receptor a ROS1. Cez ďalšie dráhy ceritinib inhibuje autofosforyláciu ALK a následnú cestu STAT3. V štúdii fázy 1 bola efektívna miera pacientov bez krizotinibu 62%. Z tohto dôvodu sa vyvíjajú a realizujú dve štúdie fázy 2.
Alectinib od spoločnosti Roche už získal súhlas FDA pre jeho prelomový pokrok v liečbe. Štúdie zistili, že u pacientov s ALK preskupeným NSCLC, ktorí neboli liečení krizotinibom, je efektívny pomer alektinibu 93.5% (43/46 prípadov) a v súčasnosti prebieha príslušná štúdia fázy 3.
Predklinické farmakologické štúdie už preukázali, že alektinib má lepšiu permeabilitu pre CNS ako krizotinib a koncentrácia liečiva v CNS je 63 - 94% sérovej koncentrácie. Môže to byť preto, že alektinib sa líši od krizotinibu a ceritinibu, glykoproteín P na neho nemá žiadny vplyv a nemôže sa aktívne vylučovať z intrakraniálneho prostredia.
V štúdii s pacientmi rezistentnými na krizotinib boli 21 zo 47 zahrnutých pacientov asymptomatické mozgové metastázy alebo pacienti s mozgovými metastázami, ale bez liečby, 6 pacientov dosiahlo úplnú remisiu po alektinibe, 5 Jeden pacient dosiahol čiastočnú remisiu a XNUMX pacientov malo stabilné nádory.
V tejto štúdii bolo 5 pacientov podrobených meraniu mozgovomiechového moku a bolo zistené, že existuje lineárny vzťah medzi koncentráciou nekonjugovaného liečiva v sére a mozgovomiechovom moku. Predpokladá sa, že najnižšia koncentrácia v mozgovomiechovom moku je 2.69 nmol / l, čo presahuje polovičnú inhibičnú koncentráciu inhibítorov ALK, ktorá bola uvedená skôr. V druhej fáze štúdie bolo 14 pacientov, ktorí nedostávali krizotinib, liečených alektinibom a 9 pacientov prežilo bez progresie ochorenia dlhšie ako 12 mesiacov.
Ďalšia prelomová liečba schválená FDA, brigatinib od ARIAD Pharmaceuticals nielenže inhibuje ALK, ale zameriava sa aj na EGFR a ROS1. Štúdia zameraná na liek zistila, že 16 z pacientov rezistentných na krizotinib malo už pri začiatku liečby intrakraniálne metastázy a 4 z týchto 5 pacientov po užití lieku zobrazovali. efektívne.
Existuje niekoľko štúdií zameraných na aktivitu CNS inhibítorov tyrozínkinázy prvej a druhej generácie, ale existujú multicentrické randomizované štúdie fázy 3.
Úloha inhibítorov ALK v metastáze v piale
Existuje niekoľko štúdií zameraných na metastázy v meningeálnych kĺboch v léziách preskupenia ALK kvôli zlej celkovej prognóze a obtiažnosti kvantifikácie terapeutického účinku. Niektorí ľudia študovali 125 prípadov piliárnych meningeálnych metastáz NSCLC a zistili, že celkové prežitie po rádioterapii celého mozgu (WBRT) sa nezlepšilo, ale čas prežitia po subarachnoidnej chemoterapii bol dlhší.
V retrospektívnej analýze 149 prípadov NSCLC pialárnych meningeálnych metastáz sa zlepšilo celkové prežívanie pacientov po subarachnoidnej chemoterapii, inhibítoroch EGFR a WBRT. Existuje tiež niekoľko hlásení prípadov, ktoré ukazujú, že u pacientov s ALK preskupenými metastázami v pingu meninge sa zlepšili intrakraniálne lézie u pacientov s krizotinibom plus subarachnoidálnym použitím metotrexátu. Ale údajov je málo a nemožno vyvodiť nijaký záver.
Úloha iných liekov druhej generácie v pial meningeálnych metastázach ešte nie je presvedčivá, ale najefektívnejšie sa javí v súčasnosti používaný režim intrakraniálnej chemoterapie plus inhibítory alektinibu alebo tyrozínkinázy.
Protiútok proti rezistencii inhibítora tyrozínkinázy
U mnohých pacientov s krizotinibom sa vyvinula získaná rezistencia a u mnohých sa vyskytla v CNS. Pokus o zvýšenie intrakraniálneho účinku krizotinibu je zvyšovanie dávky. V niektorých hláseniach sa jednorazová dávka krizotinibu zvýšila z 250 mg na 1000 600 mg v štandardnom režime; niektoré sa kombinovali s inými liekmi, pričom sa zvýšil krizotinib na XNUMX mg.
Pri zvyšovaní dávky sa účinok do istej miery zlepšil; vysvetlenie je také, že krizotinib má veľkú dávku a kombinácia liekov zvyšuje účinnosť nádorov ALK prešmyku pre iné lieky.
Súčasné inhibítory ALK druhej generácie, seritinib, alektinib a brigatinib, majú maximálnu účinnú mieru 58 - 70%. Štúdie preukázali, že na určité mutácie, ktoré spôsobujú rezistenciu na inhibítory tyrozínkinázy druhej generácie, sa môžu zamerať iné inhibítory tyrozínkinázy.
Existujú dôkazy, že fúzia EML4-ALK súvisí s Hsp90, ktorý hrá dôležitú úlohu pri raste mnohých typov nádorov. Preskupenie ALK Bunky NSCLC, ako je ganetespib, AUY922, retispamycín, IPI-504 a ďalšie lieky, môžu spôsobiť apoptózu a regresiu nádoru prostredníctvom degradácie fúzneho proteínu ALK.
Kombinovaná terapia krizotinibom plus IPI-504 už môže dosiahnuť veľmi vzrušujúci efekt regresie nádoru. Okrem toho nádorové bunky rezistentné na krizotinib tiež vykazovali trvalú citlivosť na inhibítory Hsp90. V súčasnosti prebiehajú súvisiace fázy 1 a fázy 2.
Na prekonanie rezistencie krizotinibu existujú aj plány pre downstream alebo iné aktivačné cesty. Napríklad existujú súvisiace štúdie o mTOR, PI3K, IGF-1R atď. Očakáva sa, že sekvenčná technológia novej generácie vyvinie ďalšie protidrogové technológie a ďalšie experimenty proti cyklín-dependentným kinázam, aurora kinázam a epigenetickým regulátorom.
Upravte inhibítory ALK tak, aby sa zlepšila ich priepustnosť alebo aktivita pre CNS
Inhibítory ALK druhej generácie s jedinečnými vlastnosťami môžu prechádzať cez hematoencefalickú bariéru, čím selektívne riešia problém zvýšenia dávky v CNS. V myšom modeli je permeabilita X-396 v mozgu ekvivalentná krizotinibu, X-396 môže teoreticky dosiahnuť viac ako štvornásobok polovičnej inhibičnej koncentrácie v mozgovomiechovom moku a koncentrácia krizotinibu v mozgovomiechovom moku je Je to polovica polovičná inhibičná koncentrácia! Zvýšená účinnosť X-396 môže byť kombinovaná s vodíkovými iónmi a zvýšený intrakraniálny účinok pri rovnakej koncentrácii v kombinácii s ALK.
X-396 v súčasnosti prechádza klinickými skúškami, aby sa zistilo, či je klinicky účinný. Štruktúra iných liekov druhej generácie je podobná štruktúre lieku X-396 a tiež sa zvýšil pomer koncentrácií liekov v mozgovomiechovom moku a plazme, čo bude mať lepší účinok na intrakraniálne nádory.
Teoreticky existujú spôsoby, ako zvýšiť permeabilitu CNS znížením molekulárneho objemu, zvýšením jeho rozpustnosti v tukoch a jeho úpravou tak, aby sa zabránilo väzbe na bežné efluxné proteíny na hematoencefalickej bariére. Alectinib má silnú permeabilitu pre CNS z dôvodu slabej väzby na P glykoproteín. Ďalší inhibítor ALK druhej generácie PF-06463922 je navrhnutý tak, aby zabránil jeho odtoku cez hematoencefalickú bariéru a povrch nádoru a špecificky zvýšil permeabilitu pre CNS a nádor. Princíp je
na zníženie molekulovej hmotnosti, zvýšenie rozpustnosti v tukoch, Zmenený počet vodíkových väzieb.
Regulujte hematoencefalickú bariéru, aby ste zvýšili priepustnosť
Ďalším riešením na zvýšenie koncentrácie mozgovomiechového moku liečiva je zvýšenie priepustnosti hematoencefalickej bariéry. Ako už bolo spomenuté, hematoencefalická bariéra má pasívnu a aktívnu úlohu: P glykoproteín je hlavným faktorom, ktorý aktívne odstraňuje látky. Jedným z riešení je preto inhibícia väzby glykoproteínu P na liečivo.
V myšom modeli môže pridanie elacridaru zvýšiť intrakraniálnu koncentráciu krizotinibu po 70 hodinách až 24-krát a plazmatická koncentrácia je normálna, čo môže byť spôsobené nasýtením intrakraniálnej absorpcie. Pretože kombinovaný účinok liekov je dobrý, mali by sa zvážiť pokusy na ľuďoch a pozornosť by sa mala venovať štúdii v kombinácii s ceritinibom a inými liekmi.
Ďalší smer výskumu sa zameriava na vazoaktívny kinín, ako je aplikácia kinínových analógov na reguláciu hematoencefalickej bariéry prostredníctvom prostaglandínov a oxidu dusnatého. Pokusy na zvieratách preukázali, že tento režim môže zvýšiť príjem liečiva do CNS a zvýšiť celkové prežitie. Vasoaktívny kinín v kombinácii s inhibítormi ALK môže zvýšiť vnútrolebečné telo a je možné ho kvantitatívne študovať prostredníctvom odberu mozgovomiechového moku alebo klinickej prognózy.
Úprava mikroprostredia nádoru
Podstatné dôkazy preukázali, že metastatické nádorové bunky s väčšou pravdepodobnosťou napadnú abnormálne mikroprostredie, ako sú krvné cievy, lymfatické cievy a extracelulárna matrix. Toto abnormálne mikroprostredie zvyšuje progresiu nádoru, metastázy a rezistenciu na liečbu, čo je obzvlášť dôležité pre mutácie vedúce k väčšiemu množstvu metastáz.
Jedna z teórií hovorí, že normalizácia fyziologického stavu zdravého tkaniva môže zlepšiť prognózu pacienta. Jedným z hlavných cieľov normalizácie je zaoberať sa narušenou vaskulárnou štruktúrou. Cievna perfúzia týchto krvných ciev je znížená, čo znižuje množstvo liečiva, ktoré sa dostane do cieľového tkaniva, a spôsobuje lokálnu hypoxiu. Hypoxia nielen zvyšuje progresiu a metastázy nádoru, ale je tiež znakom invazivity nádoru a znižuje účinky liečby závislej od kyslíka, ako je rádioterapia.
VEGF inhibitors have been used to reduce disordered angiogenesis and restore the vascular microenvironment. In the mouse glioblastoma model, the VEGF inhibitor bevacizumab reduces hypoxia and enhances the effect of radiotherapy. This type of benefit can also be seen in cytotoxicity treatment when blood vessels are normalized, but no studies have been conducted on the combination of ALK and VEGF inhibitors.
ALK upravuje úlohu rádioterapie stredného mozgu NSCLC
Vek pacientov s nádormi preskupenia ALK je pomerne nízky, čo je jeden z kľúčových problémov, ktoré treba brať do úvahy pri liečbe intrakraniálnych lézií, pretože veľa pacientov stále pracuje, majú malé deti a musia sa starať o svoje rodiny. To si vyžaduje ochranu kognitívnych funkcií, najmä dôležitých kognitívnych funkcií.
S objavom inhibítorov ALK sa očakávaná dĺžka prežitia týchto pacientov počítala z rokov a mala by sa uprednostniť dlhodobá kontrola s minimálnymi dlhodobými vedľajšími účinkami. Pacienti s ALK preskupeným NSCLC majú predĺžené prežitie, aj keď majú mozgové metastázy, čo mení účel liečby od jednoduchej paliatívnej liečby k udržaniu kvality života a kognitívnych funkcií pacientov.
Vzhľadom na predĺžený čas prežitia sa pacientom s menšími metastázami dôrazne odporúča zvážiť stereotaktickú rádiochirurgiu, pretože WBRT zničí tvorbu pamäte a vybavovanie si informácií. Difúzne mozgové metastázy však stále vyžadujú WBRT, čo môže byť príležitosť využiť poškodenú hematoencefalickú bariéru a súčasne aplikovať cielené lieky na zvýšenie koncentrácie cerebrospinálnej tekutiny.
Existuje len málo údajov o vedľajších účinkoch krizotinibu v kombinácii s rádioterapiou. Pacienti, ktorí dostávajú krizotinib na intrakraniálne lézie, musia preto pred rádioterapiou ukončiť liečbu najmenej 1 deň. U niektorých pacientov sa krizotinib znovu použil po rádioterapii v mozgu a zistilo sa, že krizotinib je stále účinný pri extrakraniálnych léziách po rádioterapii, čo je v súlade aj s nízkou priepustnosťou liekov pre CNS pred rádioterapiou.
Štúdie ukazujú, že pacienti s ALK prešmykujúcimi sa mozgovými metastázami majú po rádioterapii signifikantne dlhší čas prežitia ako pacienti s ALK divokého typu. Môže to byť spôsobené zvýšenou permeabilitou hematoencefalickej bariéry a zníženou expresiou P-glykoproteínu v priebehu niekoľkých týždňov po rádioterapii. Napriek zvýšenému riziku vedľajších účinkov kombinovanej liečby je ľahšie uskutočňovať štúdie kombinovanej liečby s menším počtom vedľajších účinkov inhibítorov ALK a na zvýšenú priepustnosť po rádioterapii je možné opäť zamerať ďalšie zameranie.
Je potrebné zdôrazniť postupnosť cielenej terapie a rádioterapie. Rôzne súvisiace štúdie preukázali, že ALK inhibítory môžu mať prospech z pokračujúcej aplikácie, ale neexistuje porovnanie rôznych ALK inhibítorov. Štúdie preukázali, že použitie krizotinibu po WBRT môže tiež zlepšiť kontrolu intrakraniálnych lézií. Záverom možno povedať, že údaje naznačujú, že po rádioterapii možno odporučiť inhibítory ALK, ktoré môžu zlepšiť účinnosť lieku.
Usmernenia a ďalšie smery
V prípade progresie alebo mozgových metastáz je potrebné zvážiť multidisciplinárne diskusie zahŕňajúce onkológiu, rádioterapiu, neurochirurgiu atď. Národná sieť komplexnej liečby rakoviny odporúča, aby pacienti s asymptomatickými metastázami v mozgu používali samotný krizotinib. Pri progresii intrakraniálnych lézií treba pri príznakoch zvážiť SRS alebo WBRT a následne aplikáciu ALK inhibítorov. Ak je možné léziu liečiť SRS, malo by sa zvážiť vyhýbanie sa rádioterapii celého mozgu, aby sa neovplyvnila kognitívna funkcia.
Pokyny odporúčajú, aby sa krizotinib alebo ceritinib mohli stále používať u pacientov s asymptomatickou progresiou. Prípadové správy naznačujú, že doba prežitia bez progresie sa líši medzi krizotinibom a rádioterapiou po rádioterapii. Účinnosť inhibítorov ALK druhej generácie by mala povzbudiť lekárov k tomu, aby tieto lieky užívali spolu s progresiou ochorenia, aby zlepšili intrakraniálnu liečbu.
Vzhľadom na vysokú pravdepodobnosť intrakraniálneho relapsu pri aplikácii ALK inhibítorov sú po rádioterapii potrebné časté MRI vyšetrenia na posúdenie progresie metastáz. Pri metastázach liečených WBRT sa odporúča vykonávať MRI každé 3 mesiace. Samozrejme, že prestavby ALK budú z toho ťažiť.
Ak sa metastáza ďalej zhoršuje, lekár by mal zmeniť použitý inhibítor ALK a ak sa objavia príznaky, mali by sa znova ožarovať; z hľadiska pomeru rizika a prínosu stále uprednostňujú opätovné ošetrenie. Ak dôjde k progresii rádioterapie spolu s inhibítormi ALK, pri intrakraniálnych léziách s preskupením ALK sa zdá byť najlepšou voľbou kombinácia pemetrexedu.
Modifikácia ALK zameraných inhibítorov na prekonanie bežnej liekovej rezistencie, zvýšenie jej permeability pre CNS a zlepšenie jej väzbovej sily a účinku po dosiahnutí cieľa, v tejto súvislosti stále viac a viac výskumu. V blízkej budúcnosti bude koncentrácia týchto liekov v CNS vyššia a je možné ich aplikovať postupne, keď sa objaví intrakraniálna rezistencia na lieky.
S nárastom dostupných techník testovania DNA sa pacientom môže odporučiť, aby opakovali biopsie na posúdenie mechanizmu liekovej rezistencie, keď postupujú, čo bude usmerňovať klinickú aplikáciu inhibítorov tyrozínkinázy, ktoré sú účinnejšie.
záver
Miera metastáz v mozgu sa zvyšuje u všetkých druhov rakoviny. Jedným z programov na zvýšenie účinnosti je vytvorenie článku o genetických abnormalitách špecifických druhov rakoviny, ako je napríklad preusporiadanie ALK. U pacientov w
s ALK preskupeným karcinómom pľúc sa krizotinib ukázal byť lepším liekom ako štandardná chemoterapia, ale jeho kontrola intrakraniálnych lézií stále nie je ideálna. Tento problém a vznik mutácií súvisiacich s účinkami krizotinibu spôsobili vznik mnohých anti-ALK látok druhej generácie, ktoré pôsobia rôznymi cestami alebo zvyšujú priepustnosť hematoencefalickej bariéry.
V anti-ALK prípravkoch druhej generácie, ako je ceritinib, hoci P glykoproteín ich stále čiastočne pumpuje, preukázal podstatnú kontrolu nad intrakraniálnymi léziami. Intrakraniálny účinok závisí od účinnosti lieku a priepustnosti krvi v mozgu. Priepustnosť bariéry môže mať aj ďalšie nevysvetliteľné faktory.
Pretože lieky zamerané na ALK sú relatívne nové, stále existuje malý výskum kombinácie tohto lieku a rádioterapie v prípade mozgových metastáz, je to však tiež jeden z dôležitých a potenciálne účinných programov v kombinovanej liečbe. Na záver sa objasnilo, že pacienti s ALK preusporiadaním NSCLC môžu aktívne prežiť dlhšie po získaní výhody z nových cielených liekov.
Pokiaľ ide o poznanie a funkciu metastatických lézií CNS, je potrebný ďalší výskum nových liečebných možností, aby sa vyriešili problémy kvality života a funkčnej prognózy. Je tiež naliehavo potrebné študovať mechanizmy rezistencie na lieky. Prvá vec, na ktorej samozrejme záleží, je, že klinickí lekári by mali posilniť štúdium pacientov s metastázami do mozgu, aby objasnili optimálny čas na aplikáciu inhibítorov tyrozínkinázy prvej a druhej generácie u pacientov s NSCLC, ako aj optimálny čas pre mozog rádioterapia.
