Rakovina pečene
Rakovina pečene je v súčasnosti piatou najčastejšou príčinou úmrtí súvisiacich s rakovinou na svete. Súčasným liekom prvej línie systémovej liečby je najmä sorafenib, ale zvyčajne len predlžuje celkové prežívanie o 3 mesiace a má závažné vedľajšie účinky.
V roku 2010 bola imunoterapia prvýkrát úspešná pri melanóme. Odvtedy sa zameriava na imunosupresívnu molekulu PD-1, ligand programovanej bunkovej smrti-ligand 1 (PD-L1) a antigén 4 spojený s cytotoxickými T lymfocytmi (CTLA-4). cez pevnosť rôznych solídnych nádorov a prináša obrovské výhody prežitia pacientom s pokročilou rakovinou, vrátane hepatocelulárneho karcinómu.
Napríklad údaje zo štádia I/II inhibítorov imunitného kontrolného bodu pokročilého hepatocelulárneho karcinómu ukazujú, že miera trvalej objektívnej odpovede na použitie v prvej a druhej línii je približne 20 %. Prebiehajú aj klinické štúdie anti-PD-1 / anti-PD-L1 v kombinácii s inými kontrolnými molekulami. Okrem inhibítorov imunitných kontrolných bodov vstúpili do I./II. fázy štúdií aj ďalšie stratégie na využitie imunitného systému, vrátane terapie NK bunkami CAR-T buniek a peptidových vakcín proti antigénom hepatocelulárneho karcinómu. Nižšie budeme systematicky bilancovať pre všetkých.
Imunitný inhibítor kontrolného bodu
PD-1 a PD-L1 / PD-L2
Imunitné kontrolné body sú povrchové molekuly T buniek, ktoré môžu potlačiť alebo stimulovať imunitný systém. Dôležité je, že sú zodpovední za udržiavanie vlastnej tolerancie a prevenciu zbytočných alebo nadmerných imunitných reakcií.
On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced rakovina pečene ktorí sú rezistentní na NEXAVAR.
On November 9, 2018, the US FDA approved the imunoterapia drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).
V súčasnosti prebieha niekoľko klinických skúšok inej imunoterapie anti-PD-1 / anti-PD-L1. (Keynote-240, NCT02702401 a Keynote-394, NCT03062358) sú dve klinické štúdie fázy III, ktoré porovnávajú keytrudu ako liečbu druhej línie u pacientov s pokročilým HCC s placebom.
Okrem toho sa v súčasnosti ako miera odpovede na liečbu v druhej línii hodnotí niekoľko nových inhibítorov imunitného kontrolného bodu Tislelizumab (anti-PD-1), kamrelizumab (anti-PD-1) a durvalumab (anti-PD-L1).
CTLA-4
CTLA-4 je homológ CD28 exprimovaný na aktivovaných T bunkách. Potláča aktiváciu T buniek kompetíciou o ligand B7-1's CD28, ktorý prenáša imunostimulačný signál, a naopak dodáva inhibičný signál T bunkám.
tremelimumab (tisimumab) je jediná anti-CTLA-4 protilátka testovaná ako monoterapia alebo kombinovaná terapia pri liečbe pokročilého HCC. Malá pilotná klinická štúdia s 20 pacientmi s virémiou a HCC súvisiacou s vírusom hepatitídy C (HCV) ukázala, že nielen miera čiastočnej odpovede na protinádorovú aktivitu bola 17.6 %, ale preukázala aj antivírusovú aktivitu a signifikantnú vírusovú záťaž Down.
Ostatné inhibičné kontrolné body a imunitné kontrolné body
Okrem PD-1 / PD-L1 a CTLA-4 existujú ďalšie inhibičné receptory, vrátane T-bunkového imunoglobulínového mucínu 3 (TIM-3) a lymfocytového aktivačného génu 3 (LAG-3). Už prebiehajú skúšky kombinujúce terapiu anti-PD-1 / anti-PD-L1 s liekmi zameranými na TIM-3 (NCT03099109) a LAG-3 (NCT03005782 a NCT01968109).
Kombinovaná stratégia imunoterapie pre pokročilý karcinóm pečene
Miera odpovede na liečbu jedným liekom inhibítormi imunitného kontrolného bodu síce vysoko prekročila mieru odpovede sorafenibu, ale celkovo je stále veľmi nízka (<20%). Preto na klinike pokračujeme v skúmaní stratégií na maximalizáciu odpovede pacienta. Napríklad kombinácia inhibítorov imunitného kontrolného bodu s inými inhibítormi kontrolného bodu, inhibítormi kinázy s malou molekulou, ďalšou systémovou a lokálnou liečbou.
Štúdia fázy I / II s kombináciou devarumabu (durvalumabu) a temlimumabu (tremelimumabu) pre pokročilý karcinóm pečene ukázala mieru odpovede 20% bez závažných nežiaducich udalostí. V súčasnosti sa prijíma štúdia fázy III (NCT03298451) tejto kombinácie pre liečbu prvej línie.
Skúma sa aj synergia medzi inhibítormi imunitných kontrolných bodov a lokálnymi terapiami (vrátane ablácie, radiačnej terapie a transarteriálnej chemoembolizácie (TACE)). Nádory s nízkou mutačnou záťažou a menším počtom nových antigénov sú vo všeobecnosti menej imunogénne a nemajú žiadnu/nízku odozvu (alebo primárnu rezistenciu) na inhibítory kontrolných bodov. Lokálna liečba a rádioterapia vyvolávajú zápal a produkujú nové antigény, ktoré sa uvoľňujú do krvného obehu. Preto sa očakáva, že kombinácia inhibítorov kontrolných bodov a lokálnej terapie zvýši citlivosť na inhibítory kontrolných bodov.
V predbežnej štúdii s 32 pacientmi sa temlimumab (tremelimumab) použil v kombinácii s rádiofrekvenčnou abláciou alebo TACE. Čiastočné reakcie sa pozorujú až u 25 % pacientov.
Lekárske oddelenie siete Global Oncologist Network uvádza v nasledujúcej tabuľke pre vašu referenciu súčasné klinické štúdie monoterapie a kombinovanej liečby inhibítormi kontrolného bodu imunoterapie. Tí, ktorí sa chcú zúčastniť, môžu zavolať lekárske oddelenie na predbežné vyhodnotenie.
Liečba imunitnými bunkami
CAR-T BUNIČNÁ TERAPIA
T cells engineered with chimeric antigen receptors (CAR) gain the ability to recognize certain antigens, which allows specific cells (including nádor cells) to be targeted. CAR-T-based therapy has successfully treated CD19-positive hematological malignancies, which paved the way for its application in solid tumors. In HCC, Glypican-3 (GPC3) is most commonly used as a target for CAR-T therapy and has significant antitumor activity both in vitro and in vivo. Second, alpha-fetoprotein (AFP), which is usually overexpressed in HCC, is also used as a target and has a potent anti-tumor response. There are currently at least 10 phase I / II clinical trials (almost all conducted in China) to study the application of CAR-T cells in advanced HCC.
Bunková terapia NK
NK (natural killer cell, NK) je imunitná bunka s najsilnejším protirakovinovým účinkom. Najmocnejším miestom je, že dokáže priamo a rýchlo odcudziť cudzie telesá (vírusové a bakteriálne infekcie) bez procesu prezentácie antigénu a bez hlásenia iných ľudí. Bunky, rakovinové bunky, starnúce bunky atď.)
NK bunky, ako napríklad „Molekulárna hliadka“, strážia krvný obeh. Akonáhle nájdu cudzie bunky alebo mutantné bunky, ktoré stratili vlastnú identifikáciu (nazývané MHC), receptor NK bunky okamžite vyšle signál a ponáhľa sa k membráne cieľovej bunky. To znamená, že bunky NK musia byť v prvej línii bitky. Uvoľňuje doň toxické častice, rýchlo rozpúšťa cieľové bunky a do 5 minút spôsobí smrť rakovinových buniek.
Je potrebné poznamenať, že NK bunky, ako hlavná súčasť imunitného systému, sú najcennejšími vrodenými imunitnými bunkami v ľudskom tele, v ľudskej periférnej krvi sú však veľmi zriedkavé a tvoria iba 5% - 10% lymfocytov. Bunky tvoria 30 - 50% lymfocytov v pečeni ľudskej pečene. V porovnaní s cirkulujúcimi NK bunkami majú NK bunky v pečeni jedinečné fenotypové vlastnosti a funkčné vlastnosti, ktoré vykazujú vyššiu cytotoxicitu pre nádorové bunky. Počas výskytu rakoviny pečene je znížený podiel NK buniek a funkcia produkcie cytokínov (interferón-y) a cytotoxická aktivita. Preto terapie, ktoré reaktivujú NK bunky a používajú ich na napadnutie nádorov, vč
ude chemoimunoterapia a adoptívna transplantácia NK buniek. V súčasnosti existuje 7 klinických štúdií fázy I / II skúmajúcich imunoterapiu na báze NK buniek u pacientov s HCC, z ktorých väčšina prijíma adoptívny prenos autológnych alebo alogénnych NK buniek.
Vakcína proti peptidu
Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.
Predbežná štúdia fázy I na 33 pacientoch s pokročilým HCC s použitím peptidovej vakcíny GPC3 ukázala, že vakcína bola dobre tolerovaná, 1 pacient mal čiastočnú remisiu (3%) a 19 pacientov malo stabilizované ochorenie po 2 mesiacoch (58%). U deväťdesiatich percent pacientov sa vyvinula cytotoxická odpoveď T lymfocytov po indukcii špecifickou vakcínou GPC3, ktorá bola spojená s celkovým prežitím. V súčasnosti sa ďalej skúma kombinované použitie peptidovej vakcíny GPC3 a iných terapií.
Slová pre pacientov s rakovinou pečene
Vstúpili sme do novej éry v liečbe hepatocelulárneho karcinómu, v ktorej sa stratégie založené na inhibítoroch imunitných kontrolných bodov čoskoro stanú základom, či už ako monoterapia alebo v kombinácii s inými inhibítormi kontrolných bodov a inhibítormi kináz. Okrem toho nový výskum a vývoj v oblasti imunoterapie tiež priniesol viac nádejí a možností liečby pokročilým pacientom. Pretože existuje príliš veľa klinických štúdií, nie je možné ich v tomto článku predstaviť jednu po druhej.
