What to do about drug resistance of non-small cell lung cancer targeted drugs, you want to know here
Lung cancer is the cancer with the highest morbidity and mortality in China. About 1.6 million people die of this disease each year worldwide, and about 85% of these cases are non-small cell lung cancer (NSCLC). At present, many cancer-targeting drugs have been developed for advanced nemalobunkový karcinóm pľúc in the world. These new therapeutic drugs have increased the median survival time of patients to 35 months, which not only significantly prolonged their life span, but also achieved Personalized treatment. However, most patients will develop secondary drug resistance 8 to 14 months after receiving EGFR-TKI (standard first-line treatment for patients with sensitive mutations in the EGFR gene). How to solve the problem of drug resistance has become a hot research topic. Will continue to answer for everyone.
1. Prečo je cielená liečba nemalobunkového karcinómu pľúc rezistentná?
Cielená rezistencia na lieky sa zvyčajne delí na primárnu rezistenciu a sekundárnu rezistenciu.
1. Primárna lieková rezistencia: sa týka vlastných cieľových mutácií EGFR pacienta, ale kvôli prirodzenej prítomnosti mutácií génu KRAS nie sú tablety gefitinibu a erlotinibiumchloridu a ďalšie cielené lieky účinné. Po 3 mesiacoch používania nastáva rezistencia na lieky.
2. Sekundárna rezistencia na lieky: In the course of targeted drug treatment, because the target signal pathway continues to be inhibited by drugs, the nádor produces other gene mutations in order to escape the drug, inhibiting the therapeutic effect of the targeted drug on the EGFR target, thereby Lead to drug resistance. The effective time of medication is usually more than 3 months.
2. Mechanizmus cielenej liečby nemalobunkového karcinómu pľúc liekovou rezistenciou
There are currently three specific mechanisms for non-small cell rakovina pľúc drug resistance. First, drug resistance is generated through genetic mutation. About 40% of the genes in patients with positive genetic tests will generate new genes from the original genes, which will cause insensitivity to the original drugs, resulting in drug resistance. Secondly, the cunning cancer cells will usually “repair the dark path of the plank road” and take a detour. This situation accounts for about 20% of patients with drug resistance. In addition to the above two drug resistance pathways, the drug resistance mechanism of the remaining 30% of patients is not yet clear.
3. Ako posúdiť, či majú pacienti s nemalobunkovým karcinómom pľúc rezistenciu na lieky?
1. Usually, when the drug is resistant, the targeted drug cannot control the growth of the tumor, which will cause the tumor to grow or metastasize far away. At this time, the patient will have certain symptoms, such as no cough before, but recently started coughing, or after brain metastasis The patient will have dizziness, headache, vomiting without cause, and patients with bone metastasis will experience pain, nerve compression and other symptoms. At this time, the patient needs to be vigilant.
2. U pacientov, u ktorých sa môže vyvinúť rezistencia na lieky, je najlepším spôsobom pravidelná kontrola v nemocnici. Zistite, či je cieľové liečivo rezistentné pomocou nádorových markerov a zobrazovacieho vyšetrenia.
4. Potom, čo sa u pacienta vyvinie rezistencia na lieky, lekár zvyčajne odporučí druhú biopsiu, čo to znamená
Všeobecne povedané, všetci pacienti s rakovinou pľúc, ktorí užívajú lieky EGFR-TRI a majú progresiu ochorenia, by mali podstúpiť druhú biopsiu.
1. Znova vyčistite patologickú diagnózu, aby ste určili, či ide o nový primárny karcinóm alebo o recidívu karcinómu.
2. Carry out the second genetic test to determine whether it is drug resistance caused by the mutation of the gene again, and detect whether there is a new targeted treatment plan.
The second biopsy can promptly detect disease progression, reveal drug resistance mechanisms, and formulate appropriate follow-up treatment plans. The second biopsy is mainly divided into tissue biopsy and liquid biopsy. Tissue biopsy is mainly divided into thoracotomy biopsy, bronchoscopy biopsy and percutaneous lung biopsy. For patients who cannot obtain tumor tissue, liquid biopsy based on blood NGS gene sequencing technology can be selected to obtain further treatment opportunities.
5. Čo mám robiť, ak sa po cielenej liečbe nemalobunkového karcinómu pľúc prvej generácie zameranej na TKI objaví rezistencia na lieky?
Prvá generácia EGFR-TKI zahrnuje gefitinib, erlotinib a icotinib.
Podľa pokynov NCCN sa testovanie mutácií T790M odporúča najskôr po prvej generácii rezistencie na EGFR-TKI. Prijímajú sa rôzne stratégie podľa toho, či má pacient príznaky, či existujú mozgové metastázy, či už lokálna alebo viacnásobná.
1. Pre pacientov s pozitívnym T790M: first recommendation is Osimertinib treatment, continue TKI treatment for patients with slow progression, and local treatment for patients with local progression, including radiotherapy for brain metastasis, local radiotherapy for single lesion To take chemotherapy for patients with extensive progress.
2. Pre pacientov negatívnych na T790M: možno podať chemoterapiu, príp imunoterapia may be selected based on the PD-L1 expression of the patient.
3. U pacientov, ktorí sú po rezistencii na lieky asymptomatickí: lokálna liečba môže pokračovať alebo pokračovať počas generácie liečby TKI. U pacientov s iba mozgovými metastázami je možné zvážiť lokálnu liečbu a pokračovať v používaní prvej generácie EGFR-TKI.
6. Za ako dlho po užití osimertinibu sa vyvinie rezistencia na lieky?
Osimertinib je liek tretej generácie zameraný na EGFR-TKI s priemernou dobou rezistencie na lieky približne 11 mesiacov. V klinických aplikáciách sa však u mnohých pacientov vyvinú mutácie rezistencie aj po dvoch alebo troch rokoch po užití osimertinibu, takže špecifická situácia doby rezistencie na oxitinib sa líši od človeka k človeku.
7. Aký je mechanizmus liekovej rezistencie osimertinibu?
Mechanizmus liekovej rezistencie osimertinibu je veľmi komplikovaný, vrátane mutácie C797S, amplifikácie MET / prešmyku RET / prešmyku ROS-1, amplifikácie HER-2, mutácie BRAF, mutácie RAS, mutácie FGFR1, konverzie na malobunkový karcinóm pľúc, neexistujú genetické mutácie atď. a následné liečebné režimy pre rôzne mechanizmy rezistencie na lieky sú rôzne.
1. Opäť mutácie génov EGFR: Mutácie EGFR796 a 797 predstavovali 24.7%, mutácie EGFR 792 predstavovali 10.8%, mutácie EGFR 718 a 719 tvorili 9.7% -Gén génu EGFR, rezistentné mutácie predstavovali 45% všetkých pacientov, takmer z polovice krajiny.
2. Iné génové mutácie: vrátane PIK3CA, BRAF, MET, RET, KRAS atď. Zahŕňa sa celý rad bežných a neobvyklých génov vodiča rakoviny pľúc, ktoré sú rozptýlenejšie.
3. Transformované na malobunkový karcinóm pľúc.
8. Čo robiť po zameraní sa na liekovú rezistenciu na oxitinib?
Pre rôzne gény rezistencie je počiatočné riešenie nasledovné:
1. V prípade trojitej mutácie (C797S / T790M / 19-del) je účinok selekcie bugatinibu lepší ako osimertinib / gefitinib a účinok nie je ovplyvnený priestorovým umiestnením C797S a T790M. (1) Bugatinib v kombinácii s triedou anti-EGFR (cetuximab / panitumumab) môže zvýšiť terapeutický účinok trojitých mutácií a kombinácia dvoch liekov môže mať synergický účinok; (2) Bugatinib v kombinácii so seleumetinibom (simetinibom) môže byť schopný prekonať rezistenciu osimertinibu spôsobenú mutáciou C797S.
2. Pri trans-usporiadaní EGFR C797S zvážte zacielenie liekov prvej generácie v kombinácii s liekmi zameranými na tretiu generáciu, ako je osimertinib v kombinácii s gefitinibom / erlotinibom. Pre cis-alignment môžete
vyberte lieky zamerané na Bugatinib + VEGF.
3. Ak existuje iba mutácia C79CS, môžete použiť inhibítor EGFR prvej generácie, ako je gefitinib, erlotinib, icotinib.
4. Zosilnenie MET naznačuje, že osimertinib sa kombinuje s inhibítormi MET (camatinib, krizotinib, Savolitinib atď.). Mutácie BRAF naznačujú, že osimertinib sa kombinuje s inhibítormi BRAF (dalafinib + trametinib). Mutácia RET naznačuje, že osimertinib sa kombinuje s kabotinibom, a samozrejme lepší je osimertinib kombinovaný s BLU-667.
Po rezistencii na oxetinib sa odporúča vykonať opäť genetický test a zvoliť vhodný cieľový liek podľa cieľovej mutácie, aby sa liečbe lepšie pomohlo. Najlepšie je konzultovať kombinovanú liečbu cielených liekov s profesionálnym lekárom.
9. Vedľajšie účinky nemalobunkových liekov zameraných na rakovinu pľúc
Cieľ molekulárne zameraných liekov je jasný, ale to neznamená, že sa neobjavia žiadne klinické nežiaduce reakcie. Nežiaduce účinky cielených liekov, ako sú hnačky, proteinúria, vysoký krvný tlak, vyrážky podobné akné a srdcové choroby, sú dobre známe. Aj keď sú cielené lieky nižšie ako tradičné cytotoxické lieky, stále ich treba podceňovať. Niektoré zriedkavé nežiaduce reakcie je ťažké diagnostikovať z dôvodu klinickej diagnózy, čo často vedie k vážnym následkom.
Napríklad liečba erlotinibom môže spôsobiť asymptomatické zvýšenie pečeňových transamináz a zriedka sa uvádza gastrointestinálne krvácanie, zatiaľ čo gefitinib je liečba zameraná na malú molekulu anti-EGFR, hoci jeho metabolizmus je hlavne v pečeni. Asi 4% sú vylučované obličkami vo forme prototypov. a metabolity a klinicky náchylný na akútne zlyhanie obličiek, ktoré sa zlepšuje po vysadení lieku. Pri cielenej liekovej terapii sa treba čo najviac vyhnúť závažným a dokonca smrteľným nežiaducim reakciám. Nežiaduce reakcie ovplyvnia dôveru pacienta v liečbu. Závažné nežiaduce reakcie môžu prerušiť proces liečby.
