Štúdia chimérických antigénových receptorových T lymfocytov (CAR-T) pri liečbe recidivujúceho a refraktérneho non-Hodgkinovho lymfómu

Detailný popis:

Ide o jednocentrovú, jednoramennú, otvorenú štúdiu. Po splnení kritérií vhodnosti a zaradení do štúdie pacienti podstúpia leukaferézu na odber autológnych lymfocytov. Po výrobe buniek potom pacienti pristúpia k lymfodeplečnej chemoterapii s cyklofosfamidom a fludarabínom počas 1-2 po sebe nasledujúcich dní, po ktorých nasleduje infúzia CAR T-buniek v cieľovej dávke 3-10x105 buniek/kg.

Kritériá

Kritériá pre zaradenie:

1. CD19-pozitívny non-Hodgkinov lymfóm potvrdené cytológiou alebo histológiou podľa kritérií WHO2016:
   1. Difúzny veľkobunkový B-lymfóm: vrátane nešpecifikovaného (DLBCL, NOS), DLBCL súvisiaceho s chronickým zápalom, primárneho kožného DLBCL (typ nohy), EBV-pozitívneho DLBCL (NOS); a B-bunkový lymfóm vysokého stupňa (vrátane B-bunkového lymfómu vysokého stupňa, NOS a B-bunkový lymfóm vysokého stupňa s preskupeniami MYC a BCL2 a/alebo BCL6); a primárny mediastinálny veľký B-bunkový lymfóm; a B-bunkový lymfóm histiocytózy bohatý na T-bunky; a transformovaný DLBCL (ako je folikulárny lymfóm, chronická lymfocytová leukémia/malý B-lymfocytový lymfóm transformovaný DLBCL); pacientov s vyššie uvedeným nádor typy boli liečené aspoň liekmi prvej a druhej línie a majú stabilné ochorenie ≤ 12 mesiacov, alebo keď je najlepšia progresia ochorenia po účinnosti; alebo progresia ochorenia alebo relaps po autológnej transplantácii kmeňových buniek ≤ 12 mesiacov;
   2. Podľa kritérií WHO2016 cytológia alebo histológia potvrdila CD19 pozitívnu: folikulárna bunka lymfóm. Pacienti s týmto typom nádoru podstúpili najmenej tretiu líniu liečby a recidíva alebo progresia ochorenia sa vyskytli do 2 rokov po liečbe tretej línie alebo viac. V súčasnosti v progresii ochorenia, stabilizovanom ochorení alebo čiastočnej remisii;
   3. Podľa WHO2016 štandardná cytológia alebo histológia potvrdila CD19 pozitívny: lymfóm z plášťových buniek. Takíto pacienti neboli vyliečení alebo relapsovali po najmenej trojlíniovej liečbe a nie sú vhodní na transplantáciu kmeňových buniek alebo relaps po transplantácii kmeňových buniek;
2. Vek ≥18 rokov (vrátane prahu);
3. Podľa verzie Luganských kritérií z roku 2014 existuje aspoň jedna dvojrozmerná merateľná lézia ako základ hodnotenia: pre intranodálne lézie je definovaná ako: dlhý priemer >1.5 cm; pre extranodálne lézie by mal byť dlhý priemer > 1.0 cm;
4. Skóre stavu aktivity skupiny Eastern Cooperative Oncology ECOG skóre 0-2;
5. Dá sa zabezpečiť venózny prístup potrebný na odber a nemobilizovanou aferézou sa odoberie dostatok buniek na produkciu CAR-T buniek;
6. Funkcia pečene a obličiek, kardiopulmonálna funkcia spĺňajú tieto požiadavky:
   • sérový kreatinín ≤ 2.0 x ULN;
   • Ejekčná frakcia ľavej komory ≥ 50 % a žiadny zjavný perikardiálny výpotok, žiadne abnormálne EKG;
   • saturácia krvi kyslíkom ≥92 % v nekyslíkovom stave;
   • Celkový bilirubín v krvi ≤ 2.0 x ULN (okrem bez klinického významu);
   • ALT a AST ≤ 3.0 x ULN (s infiltráciou nádoru pečene ≤ 5.0 x ULN);
7. Byť schopný pochopiť a dobrovoľne podpísať informovaný súhlas.

Kritériá vylúčenia:

1. prijatá terapia CAR-T alebo iná génovo modifikovaná bunková terapia pred skríningom;
2. Dostali ste protinádorovú terapiu (okrem systémovej inhibície alebo stimulačnej liečby imunitným kontrolným bodom) v priebehu 2 týždňov alebo 5 polčasov (podľa toho, ktorý je kratší) pred skríningom. Na zaradenie sú potrebné 3 polčasy (napr. ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, agonista receptora OX40, agonista receptora 4-1BB atď.);
3. Tí, ktorí dostali transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek (ASCT) do 12 týždňov pred aferézou, alebo ktorí predtým dostali alogénnu transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek (HSCT), alebo tí, ktorí majú transplantáciu solídneho orgánu; imunosupresia je potrebná do 2 týždňov pred aferézou 2. stupňa a vyššieho GVHD lieku;
4. Pacienti s postihnutím predsieňového alebo ventrikulárneho lymfómu alebo potrebujú urgentnú liečbu v dôsledku nádorovej hmoty, ako je črevná obštrukcia alebo vaskulárna kompresia;
5. boli očkovaní živou atenuovanou vakcínou do 6 týždňov pred vyliečením lepry;
6. Cerebrovaskulárna príhoda alebo epilepsia sa vyskytli v priebehu 6 mesiacov pred podpísaním ICF;
7. Infarkt myokardu, srdcový bypass alebo stent, nestabilná angína pectoris alebo iné klinicky významné ochorenie srdca v priebehu 12 mesiacov pred podpísaním ICF;
8. Aktívne alebo nekontrolované autoimunitné ochorenia (ako je Crohnova choroba, reumatoidná artritída, systémový lupus erythematosus), okrem tých, ktoré nevyžadujú systémovú liečbu;
9. zhubné nádory iné ako non-Hodgkinov lymfóm v priebehu 5 rokov pred skríningom, s výnimkou adekvátne liečeného cervikálneho karcinómu in situ, bazocelulárneho alebo skvamocelulárneho karcinómu kože, lokalizovaného karcinómu prostaty po radikálnej resekcii, Duktálny karcinoma in situ;
10. Nekontrolovateľná infekcia do 1 týždňa pred skríningom;
11. Pozitívny povrchový antigén hepatitídy B (HBsAg) alebo jadrová protilátka hepatitídy B (HBcAb) a detekcia titra DNA vírusu hepatitídy B (HBV) periférnej krvi je väčšia ako normálny referenčný rozsah; alebo pozitívne na protilátky proti vírusu hepatitídy C (HCV) a test titra RNA vírusu hepatitídy C v periférnej krvi (HCV) je vyšší ako normálny referenčný rozsah; alebo pozitívna protilátka proti vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV); alebo pozitívny test na syfilis; DNA test na cytomegalovírus (CMV) pozitívny;
12. Ženy, ktoré sú tehotné alebo dojčia; alebo ženy vo fertilnom veku, ktoré majú pozitívny tehotenský test počas skríningového obdobia; alebo pacienti mužského alebo ženského pohlavia, ktorí nie sú ochotní používať antikoncepciu od podpísania informovaného súhlasu do 1 roka po podaní infúzie CAR-T buniek;
13. Iní výskumníci považujú za nevhodné zúčastniť sa štúdie.