Немелкоклеточный рак легкого и метастазы в головной мозг
Ранее метастазы в головной мозг немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) имели плохой прогноз: медиана выживаемости составляла 7 месяцев. Но опухолеспецифические мутации вызвали волну таргетных методов лечения этих метастазов в головной мозг и могут улучшить общее время выживания. Перегруппировку ALK можно наблюдать примерно в 2–7% случаев НМРЛ, поэтому она стала терапевтической мишенью при распространенном НМРЛ. Профессора Чжан Изабелла и Лу Бо из США недавно опубликовали соответствующий обзор в журнале The Lancetonology, который теперь представлен следующим образом:
Кризотиниб является первым одобренным ингибитором тирозинкиназы против ALK, продемонстрировавшим превосходные комплексные эффекты, но этот эффект не был переведен на контроль внутричерепных поражений. Центральная нервная система (ЦНС) является частым местом вовлечения в прогрессирование заболевания. До 60% пациентов будут испытывать метастазы в этом месте во время лечения кризотинибом: это связано с плохим внутричерепным проникновением препарата и присущей опухолевому механизму резистентностью.
Ингибиторы ALK второго поколения лучше контролируют внутричерепные поражения, но они несовместимы, что требует от нас изучения других вариантов лечения. Эта статья представляет собой обзор роли ALK в метастазировании в ЦНС, таргетной терапии ALK внутричерепных поражений и устойчивости к современным методам лечения.
Роль гематоэнцефалического барьера
Гематоэнцефалический барьер защищает мозг от проникновения токсичных веществ, но также затрудняет попадание системных препаратов в паренхиму мозга. С точки зрения блокирования гематоэнцефалический барьер имеет несколько характеристик: например, непрерывная плотная связь между эндотелиальными клетками и сложной поддерживающей структурой, включая перициты и астроциты, может регулировать гематоэнцефалический барьер через паракринную проницаемость; высокое сопротивление, примерно в 100 раз больше, чем у периферических капилляров, избирательно блокируя некоторые полярные молекулы.
Часть системного лечения, которая проникает через гематоэнцефалический барьер, выводится переносчиками оттока. Наиболее распространенными переносчиками оттока являются Р-гликопротеин, белок множественной лекарственной устойчивости 1-6, ABCG2.
В случае метастазирования нарушается целостность гематоэнцефалического барьера. В это время сосудистая структура здесь больше напоминает сосудистую структуру опухолевой ткани, а поврежденное плотное соединение выглядит как высокопроницаемая сосудистая сеть. Стратегии повышения проницаемости гематоэнцефалического барьера включают физическое разрушение его барьера с помощью лучевой терапии, гипертонических средств, ультразвукового луча высокой интенсивности и аналогов брадикинина.
Более целевые программы, связанные с ингибиторами ALK, могут препятствовать выведению препарата и более эффективно транспортировать его в паренхиму мозга и опухолевые клетки.
Перегруппировка ALK
Транслокации, связанные с геном ALK, могут быть обнаружены примерно в 2-7% случаев NSCLC, наиболее распространенной является транслокация EML4-ALK. Перестройка приводит к аутофосфорилированию и непрерывной активации ALK, тем самым активируя каскад передачи сигналов RAS и PI3K (см. Вставку). Активация РАС может привести к более агрессивным характеристикам опухоли и ухудшению клинического прогноза.
ALK-перестройка механизма таргетной терапии немелкоклеточного рака легкого. Он может напрямую воздействовать на белки перегруппировки ALK (такие как LDK378, X396, CH5424802); кроме того, он может воздействовать на вышестоящие эффекторы (такие как EGFR) или нижестоящие пути (такие как PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR-Aurora A-киназа), чтобы ингибировать прогрессирование клеточного цикла, выживание, пролиферацию, и васкуляризация; он может быть направлен на восстановление ДНК; он также может воздействовать на образование белков, которые стимулируют рост клеток (например, лиганды EGFR, VEGF).
Подобно пациентам с мутациями EGFR, пациенты с перестройкой ALK могут быть моложе, курить меньше или не курить, чем пациенты дикого типа, и почти все они имеют НМРЛ аденокарциномного типа.
В нескольких исследованиях оценивалась прогностическая значимость перестройки ALK при НМРЛ, но результаты неоднозначны. Исследования показали, что НМРЛ с перестройкой ALK удваивает риск прогрессирования или рецидива заболевания через 5 лет и способствует множественным метастазам. Пациенты с перестройкой ALK имеют больше метастазов при постановке диагноза, и риск метастазирования в перикард, плевру и печень выше. Существуют также исследования, в которых утверждается, что пациенты с перегруппировкой ALK и пациенты с диким типом схожи с точки зрения рецидива, выживаемости без болезней и общей выживаемости; Есть также исследования, показывающие, что перегруппировка ALK улучшает общую выживаемость у пациентов с НМРЛ I-III стадии.
Что касается того, может ли НМРЛ перегруппировка ALK с большей вероятностью передаваться в мозг, данные сильно различаются. Исследования показали, что у 3% пациентов с метастазами НМРЛ в головной мозг наблюдается транслокация ALK, а у 11% - амплификация. Это исследование показывает, что число копий гена ALK в метастазах имеет тенденцию к увеличению, что может быть связано с селективным преимуществом транслокации ALK в опухолевые клетки во время метастазирования.
Роль кризотиниба в метастазировании в мозг
Кризотиниб Pfizer - это низкомолекулярный ингибитор, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения НМРЛ при прогрессировании реаранжировки ALK, нацеленного на тирозинкиназы ALK, MET и ROS. Ингибируя тирозинкиназы ALK и MET, кризотиниб может ингибировать фосфорилирование тирозина активированной ALK.
Ряд исследований, в том числе сравнение кризотиниба со стандартными схемами химиотерапии для пациентов с прогрессирующим НМРЛ с прогрессирующей ALK-реаранжировкой, показали, что первый имеет лучшую выживаемость без прогрессирования, эффективность опухоли и общее качество жизни. Другие исследования показали, что общий объективный уровень внутричерепной эффективности и уровень контроля заболевания кризотинибом через 12 недель составили 18% и 56% соответственно; среднее время внутричерепного прогрессирования после применения этого препарата у ранее не лечившихся пациентов составило 7 месяцев. Контроль внутричерепных поражений через 12 недель был близок к контролю системных поражений.
Общая эффективность и продолжительность контроля пациентов, которые ранее подвергались внутричерепной лучевой терапии, улучшились. Общая внутричерепная эффективная частота составила 33%, частота контроля заболевания через 12 недель составила 62%, а среднее время до прогрессирования - 13.2 месяца. Важно, чтобы у пациентов, продолжающих принимать кризотиниб, наблюдалось прогрессирование, но их общее время выживания больше, чем у тех, кто не продолжал принимать препарат во время прогрессирования.
Недавно кризотиниб в качестве терапии первой линии в испытании фазы 3 включал 79 пациентов, которые ранее проходили лучевую терапию по поводу метастазов в мозг, и обнаружили, что среднее время внутричерепного прогрессирования было эквивалентно группе химиотерапии. Важным моментом этого исследования является то, что все пациенты сначала получали лучевую терапию, а предыдущее исследование PROFILE показало, что лучевая терапия может улучшить эффективность, и поэтому чрезмерно подчеркивал внутричерепный эффект, вызываемый одним кризотинибом.
Соответствующие знания о метастазах в головном мозге с перестройкой ALK получены из отчетов о случаях заболевания и анализа подгрупп клинических испытаний. При анализе этих данных важно оценить характеристики пациентов, описанные в описании случая, поскольку многие исследования включали различные случаи без различия: симптоматические и бессимптомные метастазы, предварительное лечение. Множественные методы лечения, такие как лучевая терапия, различные лекарства и различные последующие действия. При исследовании ингибиторов АЛК второго поколения также необходимо различать, применялся ли кризотиниб ранее.
Данные показывают, что внутричерепная эффективность кризотиниба варьируется. Многие пациенты демонстрируют частичную или полную ремиссию экстракраниальных поражений, но опухоли ЦНС прогрессируют, и поэтому им необходимо пройти химиотерапию или рассмотреть возможность лечения.
se препаратов второго поколения.
Хотя кризотиниб в целом эффективен, у большинства пациентов с НМРЛ с перестройкой ALK все еще будут метастазы или прогрессирование во время лечения. Ранние исследования показали, что ЦНС является основным местом неудачи лечения кризотинибом почти у половины пациентов. Недавние исследования показали, что неэффективность лечения ЦНС наблюдается у 70% пациентов! Это связано с плохой проницаемостью кризотиниба для ЦНС, а также с ограниченной пассивной диффузией и активной перекачкой Р-гликопротеина.
В ходе исследования была определена концентрация препарата в спинномозговой жидкости во время лечения кризотинибом у пациентов с метастазами рака легких с перестройкой ALK в головном мозге: 0.617 нг / мл, тогда как концентрация в сыворотке составляет 237 нг / мл. Объяснение прогрессирования поражений ЦНС состоит в том, что процесс метастазирования более агрессивен, чем первичная опухоль или мутации в связывающем домене кризотиниба.
Роль ингибиторов ALK второго поколения в метастазировании в мозг
Церитиниб от Novartis - это ALK-специфический ингибитор тирозинкиназы второго поколения, одобренный FDA, он также нацелен на IGF-1R, рецептор инсулина и ROS1. Другими путями церитиниб ингибирует аутофосфорилирование ALK и нижестоящий путь STAT3. В исследовании фазы 1 эффективная частота пациентов без кризотиниба составила 62%. В связи с этим разрабатываются и реализуются два исследования фазы 2.
Алектиниб компании Рош уже получил одобрение FDA за прорыв в лечении. Исследования показали, что у пациентов с НМРЛ с перестройкой ALK, которые не лечились кризотинибом, эффективный уровень алектиниба составляет 93.5% (43/46 случаев), и в настоящее время проводится соответствующее исследование фазы 3.
Доклинические фармакологические исследования уже показали, что алектиниб имеет лучшую проницаемость для ЦНС, чем кризотиниб, а его концентрация в ЦНС составляет 63-94% от концентрации в сыворотке. Это может быть связано с тем, что алектиниб отличается от кризотиниба и церитиниба, гликопротеин P на него не влияет и не может активно выводиться из внутричерепной среды.
В исследовании резистентных к кризотинибу пациентов у 21 из 47 включенных пациентов были бессимптомные метастазы в головной мозг или пациенты с метастазами в головной мозг, но без лечения, 6 пациентов достигли полной ремиссии после приема алектиниба, 5 Один пациент достиг частичной ремиссии и восемь пациентов имели стабильные опухоли.
В этом исследовании 5 пациентов прошли измерение спинномозговой жидкости и обнаружили, что существует линейная зависимость между концентрацией неконъюгированного лекарственного средства в сыворотке и спинномозговой жидкости. Предполагается, что самая низкая концентрация в спинномозговой жидкости составляет 2.69 нмоль / л, что превышает половину ингибирующей концентрации ингибиторов ALK, о которой сообщалось ранее. На втором этапе исследования 14 пациентов, которые не получали кризотиниб, получали алектиниб, а 9 пациентов выжили без прогрессирования заболевания более 12 месяцев.
Еще один прорывный препарат, одобренный FDA, бригатиниб ARIAD Pharmaceuticals не только подавляет ALK, но и нацелен на EGFR и ROS1. Исследование препарата показало, что у 16 пациентов с резистентностью к кризотинибу уже были внутричерепные метастазы, когда они начали прием препарата, и у 4 из этих 5 пациентов после приема препарата была проведена визуализация. эффективный.
Исследования активности ингибиторов тирозинкиназы первого и второго поколения на ЦНС немногочисленны, но есть многоцентровые рандомизированные исследования фазы 3.
Роль ингибиторов ALK в пиальном метастазировании
Из-за плохого общего прогноза и сложности количественной оценки терапевтического эффекта имеется немного исследований метастазов пиальной менингеальной оболочки при поражениях, связанных с перестройкой ALK. Некоторые люди изучили 125 случаев метастазов в пиальную менингеальную оболочку НМРЛ и обнаружили, что общая выживаемость после лучевой терапии всего мозга (WBRT) не улучшилась, но время выживания после субарахноидальной химиотерапии было больше.
При ретроспективном анализе 149 случаев метастазов в пиальную менингеальную оболочку НМРЛ общая выживаемость пациентов после субарахноидальной химиотерапии, ингибиторов EGFR и WBRT была улучшена. Также имеется несколько сообщений о случаях, показывающих, что у пациентов с перегруппированными ALK метастазами в пиальные менингеальные оболочки улучшились внутричерепные поражения у пациентов с кризотинибом в сочетании с субарахноидальным применением метотрексата. Но данных мало, и нельзя сделать никаких выводов.
Роль других препаратов второго поколения в метастазах пиальной менингеальной оболочки еще не доказана, но применяемый в настоящее время режим внутричерепной химиотерапии плюс алектиниб или ингибиторы тирозинкиназы, по-видимому, являются наиболее эффективными.
Контратака против резистентности к ингибиторам тирозинкиназы
У многих пациентов с кризотинибом развилась приобретенная резистентность, и многие из них возникли в ЦНС. Попыткой усилить внутричерепное действие кризотиниба является увеличение дозы. В некоторых сообщениях о случаях разовая доза кризотиниба была увеличена с 250 до 1000 мг в стандартном режиме; некоторые из них были объединены с другими препаратами при увеличении дозы кризотиниба до 600 мг.
При увеличении дозы эффект до некоторой степени улучшается; Объяснение этому состоит в том, что кризотиниб имеет большую дозу, а комбинация лекарств повышает эффективность опухолей с перестройкой ALK по сравнению с другими лекарствами.
Текущие ингибиторы ALK второго поколения серитиниб, алектиниб и бригатиниб имеют максимальную эффективность 58-70%. Исследования показали, что определенные мутации, которые делают устойчивыми к ингибиторам тирозинкиназы второго поколения, могут быть нацелены другие ингибиторы тирозинкиназы.
Есть данные, что слияние EML4-ALK связано с Hsp90, который играет важную роль в росте многих типов опухолей. Перестройка ALK Клетки НМРЛ, такие как ганетеспиб, AUY922, ретиспамицин, IPI-504 и другие препараты, могут вызывать апоптоз и регрессию опухоли за счет деградации слитого белка ALK.
Комбинированная терапия кризотинибом и IPI-504 уже может достичь очень впечатляющего эффекта регрессии опухоли. Кроме того, устойчивые к кризотинибу опухолевые клетки также показали устойчивую чувствительность к ингибиторам Hsp90. В настоящее время существуют связанные испытания Фазы 1 и Фазы 2.
Для преодоления резистентности кризотиниба также есть планы по дальнейшему развитию или другим путям активации. Например, есть связанные исследования mTOR, PI3K, IGF-1R и т. Д. Ожидается, что технология секвенирования следующего поколения будет способствовать развитию других антинаркотических технологий и дальнейших экспериментов против циклин-зависимых киназ, киназ полярного сияния и эпигенетических регуляторов.
Отрегулируйте ингибиторы ALK, чтобы улучшить их проницаемость или активность в ЦНС.
Ингибиторы ALK второго поколения с уникальными свойствами могут преодолевать гематоэнцефалический барьер, тем самым выборочно решая проблему увеличения дозы в ЦНС. В модели на мышах проницаемость Х-396 в головном мозге эквивалентна кризотинибу, Х-396 теоретически может достигать более чем в четыре раза половины ингибирующей концентрации в спинномозговой жидкости, а концентрация кризотиниба в спинномозговой жидкости составляет половину от концентрация половинного ингибирования! Повышенная эффективность X-396 может сочетаться с ионами водорода и усиленным внутричерепным эффектом при той же концентрации в сочетании с ALK.
X-396 в настоящее время проходит клинические испытания, чтобы оценить его клиническую эффективность. Структура других препаратов второго поколения аналогична структуре X-396, и соотношение концентраций препаратов в спинномозговой жидкости и плазме крови также увеличилось, что будет лучше влиять на внутричерепные опухоли.
Теоретически есть способы увеличить проницаемость ЦНС за счет уменьшения молекулярного объема, увеличения его растворимости в жирах и его модификации, чтобы избежать связывания с обычными белками оттока на гематоэнцефалическом барьере. Алектиниб обладает сильной проницаемостью для ЦНС из-за плохого связывания с P-гликопротеином. Другой ингибитор ALK второго поколения PF-06463922 разработан, чтобы избежать его оттока через гематоэнцефалический барьер и поверхность опухоли и, в частности, увеличить проницаемость для ЦНС и опухоли. Принцип такой
для снижения молекулярной массы, увеличения растворимости жиров, Изменено количество водородных связей.
Регулируют гематоэнцефалический барьер для увеличения проницаемости
Еще одно решение для увеличения концентрации лекарственного средства в спинномозговой жидкости - увеличение проницаемости гематоэнцефалического барьера. Как упоминалось ранее, гематоэнцефалический барьер играет пассивную и активную роль: гликопротеин P является основным фактором, активно выводящим вещества. Следовательно, одним из решений является подавление связывания гликопротеина P с лекарством.
В модели на мышах добавление элакридара может повысить внутричерепную концентрацию кризотиниба до 70 раз через 24 часа, а концентрация в плазме является нормальной, что может быть связано с насыщением внутричерепной абсорбции. Поскольку комбинированный эффект препаратов хороший, следует рассмотреть возможность проведения испытаний на людях и уделить внимание исследованию в комбинации с церитинибом и другими лекарственными средствами.
Другое направление исследований сосредоточено на вазоактивных кининах, таких как применение аналогов кининов для регулирования гематоэнцефалического барьера через простагландины и оксид азота. Эксперименты на животных показали, что этот режим может увеличить поступление препарата в ЦНС и увеличить общую выживаемость. Вазоактивный кинин в сочетании с ингибиторами ALK может увеличивать интракраниальное тело и может быть количественно изучен путем отбора проб спинномозговой жидкости или клинического прогноза.
Корректировка микросреды опухоли
Значительные доказательства показали, что метастатические опухолевые клетки с большей вероятностью вторгаются в аномальные микросреды, такие как кровеносные сосуды, лимфатические сосуды и внеклеточный матрикс. Эта аномальная микросреда увеличивает прогрессирование опухоли, метастазирование и устойчивость к лечению, что особенно важно для мутаций, приводящих к большему количеству метастазов.
Одна из теорий заключается в том, что нормализация физиологического состояния здоровых тканей может улучшить прогноз пациента. Одна из основных целей нормализации - бороться с нарушенной структурой сосудов. Сосудистая перфузия этих кровеносных сосудов снижается, что снижает попадание лекарственного средства в ткань-мишень и вызывает местную гипоксию. Гипоксия не только увеличивает прогрессирование опухоли и метастазирование, но также является признаком инвазивности опухоли и снижает эффекты кислородно-зависимых методов лечения, таких как лучевая терапия.
Ингибиторы VEGF использовались для уменьшения нарушения ангиогенеза и восстановления сосудистой микросреды. В модели глиобластомы мыши ингибитор VEGF бевацизумаб снижает гипоксию и усиливает эффект лучевой терапии. Этот тип преимущества также можно увидеть при лечении цитотоксичности, когда кровеносные сосуды нормализованы, но исследований комбинации ингибиторов ALK и VEGF не проводилось.
ALK меняет роль лучевой терапии среднего мозга при НМРЛ
Возраст пациентов с опухолями с перестройкой ALK относительно невелик, что является одним из ключевых вопросов, которые следует учитывать при лечении внутричерепных поражений, поскольку многие пациенты все еще работают, имеют маленьких детей и должны заботиться о своих семьях. Это требует защиты когнитивных функций, особенно важных когнитивных функций.
С открытием ингибиторов ALK ожидаемая продолжительность жизни этих пациентов была рассчитана годами, и приоритет должен быть отдан долгосрочному контролю с минимальными долгосрочными побочными эффектами. Пациенты с НМРЛ с перестройкой ALK имеют более длительную выживаемость, даже если у них есть метастазы в головной мозг, что меняет цель лечения с простого паллиативного лечения на поддержание качества жизни и когнитивной функции пациентов.
Из-за длительного времени выживания пациентам с небольшими метастазами настоятельно рекомендуется рассмотреть возможность стереотаксической радиохирургии, поскольку WBRT разрушает формирование памяти и воспроизведение информации. Тем не менее, диффузные метастазы в головной мозг по-прежнему требуют WBRT, что может дать возможность использовать поврежденный гематоэнцефалический барьер и одновременно применять таргетные препараты для увеличения концентрации спинномозговой жидкости.
Данных о побочных эффектах кризотиниба в сочетании с лучевой терапией немного. Поэтому пациенты, получающие кризотиниб по поводу внутричерепных поражений, должны прекратить прием препарата как минимум за 1 день до лучевой терапии. У некоторых пациентов кризотиниб снова использовался после лучевой терапии в головном мозге, и было обнаружено, что кризотиниб все еще эффективен при экстракраниальных поражениях после лучевой терапии, что также согласуется с низкой проницаемостью лекарств для ЦНС до лучевой терапии.
Исследования показали, что пациенты с метастазами перестройки ALK в мозг имеют значительно более длительное время выживания после лучевой терапии, чем пациенты с ALK дикого типа. Это может быть связано с повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера и снижением экспрессии Р-гликопротеина в течение нескольких недель после лучевой терапии. Несмотря на повышенный риск побочных эффектов от комбинированной терапии, легче проводить исследования комбинированной терапии с меньшим количеством побочных эффектов ингибиторов ALK, и повышенная проницаемость после лучевой терапии может быть снова направлена на дальнейшее лечение.
Следует подчеркнуть последовательность таргетной терапии и лучевой терапии. Различные связанные исследования показали, что ингибиторы ALK могут получить пользу от продолжительного применения, но сравнение различных ингибиторов ALK не проводится. Исследования показали, что использование кризотиниба после WBRT также может улучшить контроль внутричерепных поражений. В заключение, данные показывают, что ингибиторы ALK могут быть рекомендованы после лучевой терапии и могут улучшить эффективность препарата.
Руководящие принципы и будущие направления
В случае прогресса или метастазов в головной мозг необходимо рассмотреть возможность междисциплинарного обсуждения, включающего онкологию, лучевую терапию, нейрохирургию и т. д. Национальная сеть комплексного лечения рака рекомендует пациентам с бессимптомными метастазами в головной мозг использовать только кризотиниб. При прогрессировании внутричерепных поражений следует рассмотреть возможность применения SRS или WBRT при наличии симптомов с последующим применением ингибиторов ALK. Если поражение можно вылечить с помощью SRS, следует избегать лучевой терапии всего мозга, чтобы не повлиять на когнитивные функции.
В руководстве рекомендуется, чтобы кризотиниб или церитиниб можно было применять пациентам с бессимптомным прогрессированием. Отчеты о клинических случаях показывают, что продолжительность выживаемости без прогрессирования заболевания зависит от кризотиниба и лучевой терапии после лучевой терапии. Эффективность ингибиторов ALK второго поколения должна побуждать клиницистов использовать эти препараты по мере прогрессирования заболевания для усиления внутричерепного лечения.
В связи с высокой вероятностью внутричерепного рецидива при применении ингибиторов АЛК после лучевой терапии необходимы частые МРТ-исследования для оценки прогрессирования метастазов. При метастазах, обработанных WBRT, рекомендуется выполнять МРТ каждые 3 месяца. Конечно, перегруппировки ALK от этого только выиграют.
Если метастаз еще больше усугубляется, врач должен изменить используемый ингибитор ALK, и при появлении симптомов их следует повторно облучить; с точки зрения соотношения риска и пользы они по-прежнему предпочитают повторное лечение. При внутричерепных поражениях с перестройкой ALK, если лучевая терапия в сочетании с ингибиторами ALK прогрессирует, комбинация пеметрекседа представляется наилучшим вариантом.
Модификация нацеленных ингибиторов ALK для преодоления общей лекарственной устойчивости, повышения их проницаемости для ЦНС и улучшения его связывающей силы и эффекта после достижения цели, все больше и больше исследований в этом отношении. В ближайшем будущем концентрация этих препаратов в ЦНС будет выше, и их можно будет применять последовательно при появлении внутричерепной лекарственной устойчивости.
С увеличением количества доступных методов тестирования ДНК пациентам может быть рекомендовано повторить биопсию для оценки механизма лекарственной устойчивости по мере ее прогрессирования, что будет определять клиническое применение более эффективных ингибиторов тирозинкиназы.
Заключение
Частота метастазов всех видов рака в мозг увеличивается. Одна из программ повышения эффективности - это создание статьи о генетических аномалиях конкретных видов рака, таких как перестройка ALK. У пациентов с
При раке легких, перегруппированном с помощью ALK, кризотиниб превосходит стандартную химиотерапию, но его контроль внутричерепных поражений все еще не идеален. Эта проблема и появление мутаций, связанных с действием кризотиниба, спровоцировали появление многих агентов против ALK второго поколения, которые действуют на различные пути или увеличивают проницаемость гематоэнцефалического барьера.
В препаратах против ALK второго поколения, таких как церитиниб, хотя гликопротеин Р все еще частично его выкачивает, он показал существенный контроль внутричерепных поражений. Внутричерепное действие зависит от эффективности препарата, а проницаемость гематоэнцефалического барьера может иметь и другие необъяснимые факторы.
Поскольку препараты, нацеленные на ALK, являются относительно новыми, все еще мало исследований о сочетании этого препарата и лучевой терапии в случае метастазов в мозг, но это также одна из важных и потенциально эффективных программ в комбинированной терапии. В заключение было уточнено, что пациенты с НМРЛ с перестройкой ALK могут активно выживать дольше после того, как получили пользу от новых таргетных препаратов.
Что касается познания и функции метастатических поражений ЦНС, необходимы дальнейшие исследования новых вариантов лечения для решения проблем качества жизни и функционального прогноза. Также существует острая необходимость в изучении механизмов лекарственной устойчивости. Конечно, первое, что имеет значение, это то, что клиницисты должны усилить исследование пациентов с метастазами в мозг, чтобы уточнить оптимальное время для применения ингибиторов тирозинкиназы первого и второго поколения у пациентов с НМРЛ, а также оптимальное время для мозга. лучевая терапия.
