Ce este terapia cu celule T CAR?
Terapia cu celule T CAR, al cărui nume complet este Imunoterapie cu celule T cu receptorul antigenului himeric,. Acesta este un nou tip de terapie celulară care a fost folosită de mulți ani, dar a fost îmbunătățită și utilizată clinic doar în ultimii ani. Similar cu alte imunoterapii, principiul său de bază este utilizarea celulelor imune ale pacientului pentru a elimina celulele canceroase, dar diferența este că aceasta este o terapie celulară, nu un medicament.
Procesul terapiei CAR T-Cell
1: Izolați celulele T imune de la pacienții cu cancer.
2: Utilizarea tehnologiei de inginerie genetică pentru a adăuga un anticorp himeric care recunoaște tumoare celulele T și activează celulele T pentru a ucide celulele tumorale în același timp, celulele T se transformă instantaneu în celule CAR-T înalte. Nu mai este o celulă T obișnuită, este o celulă T „teroristă” cu navigație GPS, gata să găsească celule canceroase și să lanseze atacuri sinucigașe în același timp!
3: În cultura in vitro, un număr mare de celule CAR-T sunt extinse. În general, un pacient are nevoie de miliarde sau chiar zeci de miliarde de celule CAR-T (cu cât este mai mare dimensiunea corpului, cu atât sunt necesare mai multe celule).
4: Celulele CAR-T expandate sunt returnate pacientului.
5: Monitorizați îndeaproape pacienții, în special reacțiile violente ale organismului de acum câteva zile (motivul va fi descris mai târziu) și finalizați treaba.
Îmbunătățiți procesul de producție celulară
Cum să produci celule universale CAR-T pentru a reduce costurile de producție este o mare provocare. O metodă posibilă este de a obține celule T de la donatori, de a elimina gena HLA a celulelor și de a exprima molecule HLA non-clasice pentru a preveni recunoașterea celulară mediată de celule ucigașe naturale și liza celulară, producând astfel un produs universal de celule T. În plus, poate să nu fie necesară integrarea genei CAR în cromozomii celulelor T, deoarece expresia tranzitorie a CAR transfectată cu ARN funcționează și în modelele animale. Pentru mai multă siguranță, se recomandă medii fără ser.
FDA a dezvoltat și a publicat recent un proiect de ghid pentru produsele de terapie celulară și genetică, dintre care unul impune producătorilor să determine indicatorii de activitate ai acestor celule sau produse de terapie genetică. Pentru celulele T modificate genetic, există mulți factori care pot fi legați de activitate, inclusiv purtătorul genei, condițiile de cultură, structura CAR, tipul de celulă și proporția tipului de celulă. În prezent, cel mai simplu indicator de activitate este numărul de celule CAR +. Cu toate acestea, tipul exact de celulă poate fi la fel de important pentru activitate. De exemplu, supraviețuirea pe termen lung a celulelor de memorie centrală, celulele CD8 +, poate fi un indicator al activității. Majoritatea cercetătorilor se concentrează în prezent pe celulele T derivate din sângele periferic. Unii cercetători au folosit CAR de a doua generație pentru a transduce celulele ucigașe naturale.
Poate vă place să citiți: Terapia cu celule T CAR în India
Avantajele terapiei CAR T-Cell pentru tratamentul bolilor hematologice maligne
În ultimii cinci ani, eficacitatea excelentă a CAR-T a devenit continuu titlurile unor instituții de cercetare. Deoarece există multe expresii antigene cunoscute pe membranele celulelor sanguine și este relativ ușor să obțineți leucocite și celule T care găzduiesc în mod natural organele sanguine (cum ar fi sângele, măduva osoasă și ganglionii limfatici), celulele CAR-T sunt mai întâi utilizate pentru a trata leucemie malignă. Uimit.
Celulele CAR-T sunt, de asemenea, cele mai utilizate studii clinice pentru bolile hematologice maligne. Rezultatele acestor studii clinice indică mai mulți factori cheie care pot afecta eficacitatea terapiei cu celule CAR-T. De exemplu, deși toate bolile pot exprima CD19, leucemie limfoblastică acută pare să aibă o rată de răspuns mai mare decât leucemia limfocitară cronică sau limfomul indolent. Motivele pot include pacienți cu limfomul are celule T defecte, inhibarea micromediului tumoral, tratamentul anterior, vârsta pacientului și activitatea și componentele celulelor T (cum ar fi raportul de CD4: CD8, conținutul de celule T reglatoare). Micromediul tumoral poate afecta, de asemenea, funcția celulelor CAR-T de a dizolva celulele tumorale. Analizând celulele CAR-T izolate din țesutul tumoral, ei au descoperit că exprimă PD-1, astfel încât efectul terapeutic poate fi afectat de PD-L1. Tehnologia de blocare a punctelor de control poate crește viabilitatea celulelor T. Aplicarea uzurii limfatice și injectarea de limfokine poate sprijini expansiunea in vivo și supraviețuirea celulelor T importate.
Este important să înțelegem caracteristicile cheie ale activității celulelor CAR-T. Expresia CAR pe suprafața celulei este, fără îndoială, importantă. În al doilea rând, suficiente celule CAR-T trebuie să fie detectabile în sânge după transplant. Celulele CAR-T pot fi detectate prin reacția în lanț a polimerazei și citometrie în flux. Nu este clar care este doza minimă de celule CAR-T necesară pentru a fi eficientă. Dacă celulele CAR-T pot fi extinse în mod eficient in vivo, atunci o cantitate mică de celule CAR-T poate produce în continuare efecte bune. Având în vedere complexitatea producerii celulelor CAR-T, este foarte atractiv să se poată obține efecte terapeutice la o doză mică de celule. Nu există nicio îndoială că celulele importate trebuie să supraviețuiască suficient timp. Pe baza cineticii clearance-ului celulelor tumorale care a fost observată, celulele transplantate trebuie să supraviețuiască in vivo timp de cel puțin câteva luni. Pe de altă parte, dacă celulele CAR-T sunt folosite doar ca terapie de tranziție pentru transplantul de măduvă osoasă, atunci este posibil să fie nevoie să dureze doar câteva săptămâni. Nu există niciun studiu clinic aleatoriu care să demonstreze că celulele CAR-T pot înlocui transplantul de măduvă osoasă. Dar cel puțin pacienții care nu sunt potriviți pentru transplant de măduvă osoasă pot primi transplant de celule CAR-T.
Toxicitatea și reacțiile adverse includ în principal sindromul de eliberare de citokine, sindromul de activare a macrofagelor, sindromul hemofil limfom și hipoplazia celulelor B. Sindromul de eliberare de citokine este adesea însoțită de niveluri ridicate de secreție de IL-6 și duce la sindromul de activare a macrofagelor. Deși se poate presupune clar că celulele CAR-T pot ucide direct celulele tumorale, nu este complet clar care celule produc un număr mare de citokine, în special IL-6 (un factor cheie pentru răspunsul toxic). De asemenea, nu este clar dacă imunosupresia generală a anticorpilor anti-citokine sau a hormonilor steroizi poate afecta răspunsurile antitumorale. IL-6 poate fi produsă de celulele B moarte, celulele tumorale moarte sau macrofagele recrutate pentru a liza celulele tumorale. Încă nu este clar dacă severitatea sindromului de eliberare de citokine sau a sindromului de activare a macrofagelor este legată de efectul anti-tumoral. Reacțiile adverse relativ rare includ răspuns lent, epilepsie, afazie, modificări ale stării mentale etc. Acestea sunt reversibile. Sindromul de activare a macrofagelor este adesea asociat cu toxicitate neurologică. Hipoplazia celulelor B este rezultatul așteptat al CD-19 terapie țintită și poate fi utilizat ca indicator al supraviețuirii și eficacității celulelor CAR-T țintite CD-19 in vivo. Hipoplasele celulelor B
ia poate fi injectat cu glicinină ca tratament suplimentar. Hipoplazia persistentă a celulelor B, chiar și cu terapii de substituție, poate duce la un risc crescut de infecție. Celulele B se pot recupera după ce celulele CAR-T dispar în organism, astfel încât pacienții pot primi din nou celule CAR-T. Pe măsură ce mai mulți pacienți primesc terapie cu celule CAR-T, cercetarea clinică ar trebui să se concentreze pe studiul reacțiilor toxice și al metodelor de management ale acestora, inclusiv blocarea citokinelor, steroizii și momentul optim și doza de suplimentare a proteinelor imune.
Datorită toxicității semnificative a celulelor CAR-T, cercetătorii au încercat, de asemenea, strategii de integrare a genelor suicidare în celule sau de a opri expresia genelor. Cu toate acestea, este încă dificil să se integreze sistemul genelor suicidare în toate celulele CAR-T, deoarece multe sisteme de gene suicidare sunt imunogene (de exemplu, virusul herpes simplex care exprimă timus kinaza) sau promedicamentele care induc sinuciderea trebuie administrate intravenos. În plus, localizarea celulelor T poate fi modificată prin expresia tranzitorie a receptorilor de chemokine sau blocarea farmacologică a receptorilor de chemokine poate fi utilizată ca strategie pentru a spori eficacitatea și a reduce toxicitatea.
Perspective interesante ale terapiei CAR T-Cell
Există două obstacole principale în extinderea aplicării celulelor CAR-T dincolo de bolile maligne ale celulelor B: găsirea de noi ținte și producția în masă. Țintele potențial promițătoare includ CD30 (pentru tratamentul bolii Hodgkin și micoza fungoide), lanț ușor de imunoglobulină Gκ (pentru tratamentul leucocitelor cu celule B), CD33 și Lewis-Y (leucemie mieloidă acută), CD123 și CD44v6 (leucemie mieloidă acută și mielom), CD19 (celule B), CD23 și ROR1 ( leucemie limfocitară cronică). Noile ținte aflate în studiu includ BCMA, CD70, CD74, CD138 și CS1 (a se vedea tabelul de mai jos). În prezent, companiile farmaceutice, companiile de biotehnologie, universitățile și organizațiile de cooperare efectuează cercetări asupra celulelor CAR-T. Aceasta este o perioadă interesantă pentru tratamentul tuturor afecțiunilor maligne hematologice; acum zece ani, puțini oameni se așteptau ca speranța de a modifica gena terapia ar fi realizată de celule CAR-T pentru tratament a malignităților hematologice.
CancerFax este primul site web intern care efectuează consultații globale pentru diagnostic și tratament pentru cancer. Cooperează cu peste 30 de instituții de diagnosticare și tratament a cancerului la nivel mondial și cu peste 300 de experți din țară și din străinătate pentru a oferi consultanță și consultanță de experți în oncologie pentru pacienții autohtoni pentru a ajuta pacienții să primească cele mai avansate teste genetice, medicamente, tehnologie și tratamente din studii clinice. fost standardizate și individualizate.
