Terapia CAR T-Cell pentru cancerul pulmonar fără celule mici

March 2024 : CAR T-cell therapy is a potential cancer treatment strategy, notably in hematological malignancies. However, its effectiveness in solid tumors, such as lung cancer, is limited due to the tumor microenvironment’s immunosuppressive nature. Researchers are developing next-generation CAR T cells to boost their infiltration, survival, and persistence inside malignancies. Clinical trials are underway to assess the safety and efficacy of CAR T-cell treatments in lung cancer, with some yielding promising results. Antigen escape, immunological barriers, and on-target off-tumor damage are among the challenges in CAR T-cell treatment for lung cancer. Engineering CAR constructs, altering the tumoare microenvironment, and employing off-the-shelf CAR T cells are some strategies for addressing these problems.

One of the leading hospitals in China has successfully conducted trials of CAR T-Cell therapy in cancer pulmonar cu celule mici patients. CAR T-Cell on all these cancers is applicable for patients after some lines of treatment such as surgery, chemotherapy and radiotherapy but relapsed.

Of all malignancies, lung cancer has the greatest incidence and fatality rates worldwide. A growing variety of immunotherapeutic medicines, particularly those that target monoclonal antibodies, have been employed in the clinical treatment of malignancy in the current imunoterapia period, although it still has numerous drawbacks. In addition to being utilised successfully against haematological cancers, chimeric antigen receptor-modified T (CAR-T) cells have also created new opportunities for the immunotherapy of solid tumours, such as lung cancer. The lack of appropriate tumor-specific antigens, an immunosuppressive tumour microenvironment, a low level of CAR-T cell penetration into tumour tissues, together with off-target effects, etc. make it difficult to target cancer de plamani-specific antigens with modified CAR-T cells. Meanwhile, due to numerous difficulties such as tumor lysis syndrome, neurotoxicity syndrome, and sindromul de eliberare de citokine, the clinical usage of CAR-T cells is still restricted. With the goal of offering fresh perspectives and methods for pre-clinical studies and clinical trials of CAR-T cell therapy for lung cancer, we outline the fundamental structure and generation characteristics of CAR-T cells in this review, summarise the typical tumor-associated antigens, and highlight the current challenges.

Structura CARS

De la începuturile sale, utilizarea CAR-urilor în terapia cu celule T a trecut prin patru generații iterative, toate bazate pe domeniile de semnal intracelular ale CAR. Prima generație de CAR-uri a avut activitate slabă și un timp scurt de supraviețuire in vivo, deoarece conțineau doar semnalul de recunoaștere a antigenului. Zona de transducție a semnalului a CAR-urilor de a doua și, respectiv, a treia generație a conținut una și două molecule costimulatoare. Aceste modificări au fost făcute pentru a crește supraviețuirea celulelor T, citotoxicitatea și proliferarea. Moleculele co-stimulatoare din CAR-uri au fost îmbunătățite, ceea ce a îmbunătățit performanța celulelor CAR-T. 4-1BB sau CD28 sunt cele două domenii co-stimulatoare de a doua generație care sunt utilizate cel mai frecvent. În plus, s-a demonstrat că citotoxicitatea, producția de citokine și activarea celulelor T sunt îmbunătățite de proteina 10 de activare a DNAX (DAP10). Pe baza liniilor celulare de cancer pulmonar cu celule non-mici (NSCLC), creșterea inițială întârziată a cancerului pulmonar și creșterea activității anti-tumorale au fost demonstrate în modele animale in vivo de xenotransplant de cancer pulmonar uman. Citokinele proinflamatorii și liganzii co-stimulatori au fost adăugați în proiectarea CAR-T de a patra generație pentru a ajuta celulele T să se infiltreze și să depășească proprietățile supresoare ale TME ostile.

S-a demonstrat că amplificarea și eficacitatea antitumorală a celulelor CAR-T sunt îmbunătățite prin îmbunătățirea structurii modulului extracelular, în plus față de modulele de transducție a semnalului intracelular. Potrivit lui Qin și colab., fragmentul variabil cu un singur lanț (scFv), care se leagă și încurajează expansiunea, migrarea și invazia grupului de celule de diferențiere 4 (CD4) + CAR-T, a fost făcut mai flexibil prin adăugare. a unei structuri balamale. Deși celulele CAR-T de a doua generație continuă să fie metoda standard pentru aplicarea terapeutică, arhitectura structurală a CAR este în mod constant îmbunătățită și este crucială pentru eficacitatea CAR. T-uri

Terapia cu celule T CAR în cancerul pulmonar și antigenul țintă

Atunci când antigenul țintă este exprimat exclusiv pe celulele canceroase sau este supraexprimat pe toate sau pe majoritatea celulelor canceroase pulmonare în comparație cu celulele normale, aceasta este cea mai bună țintă pentru tratamentul cu celule CAR-T. Deși un număr mare de antigene asociate tumorilor (TAA) au fost găsite în cancerele pulmonare cu celule non-mici (NSCLC), doar câțiva dintre acești antigeni au fost țintiți în mod specific de celulele CAR-T (8). În plus, unele dintre aceste antigene țintă sunt, de asemenea, slab exprimate în țesuturile sănătoase, dând unor celule CAR-T capacitatea de a ataca celulele sănătoase.

Receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR), receptorul factorului de creștere epidermic uman 2 (HER2), mezotelină (MSLN), antigenul celulelor stem prostatice (PSCA), mucină 1 (MUC1), antigenul carcinoembrionar (CEA), receptorul orfan asemănător tirozin kinazei ( ROR1), ligand de moarte programată 1 (PD-L1) și CD80/CD86 sunt printre țintele care sunt studiate în prezent pentru CAR.

Pacient cu cancer pulmonar care urmează terapie CAR T-Cell

În noiembrie 2009, pacienta a găsit o masă pulmonară stângă și a suferit o intervenție chirurgicală radicală a cancerului pulmonar stâng. Patologie: adenocarcinom pulmonar;
Din ianuarie 2013 până în ianuarie 2017, au apărut trei metastaze cerebrale, iar intervenția chirurgicală și radioterapie au fost administrate succesiv cu un control slab;
Din martie 2017 până în septembrie 2017, pentru metastaze cerebrale, celulele mesoCAR-αPD1 care exprimă anticorp PD-1 au fost date pentru 6 cure de tratament. După tratament, PR a fost evaluat și tumorile s-au micșorat semnificativ, cu doar o cantitate mică de reziduuri.

Terapia cu celule T CAR în China

Terapia celulară CAR-T în China crește într-un ritm foarte rapid. Rezultete de la Terapia cu celule T CAR în China iar rata generală de vindecare este printre cele mai bune din lume în prezent. Există mai mult de 300 de studii clinice care au loc în China pentru terapia cu celule CAR T. China este printre primele țări care oferă după aceea terapia cu celule CAR T Statele Unite ale Americii & UK. În ceea ce privește numărul de studii clinice CAR-T, China este a doua după SUA, înregistrând aproximativ 33% din studiile la nivel mondial. Numărul de terapii cu celule T CAR în dezvoltare clinică a crescut vertiginos în ultimii ani. În prezent, în China, există peste 300 de studii clinice în curs de desfășurare în afecțiuni hematologice maligne, precum și în tumori solide.

China’s extensive explorations and breakthroughs in the search of novel target antigens, optimization of CAR structure, cocktail CAR-T therapy, combination therapy, and extension of CAR-T cell applications, imply that we are currently on the verge of a revolution in CAR-T therapy. US FDA has approved CAR T Terapie celulară for relapsed B Acute lymphoblastic leukemia, lymphoma & multiple myeloma. China a aprobat recent terapia cu celule T CAR pentru unele tipuri de cancer solide. Pacienții din întreaga lume vor beneficia probabil de această dezvoltare.

Poate vă place să citiți: Terapia cu celule T CAR în China

Ce este terapia cu celule T CAR (receptorii antigenilor chimerici)?

Terapia cu celule T CAR este o formă de imunoterapie care folosește celule T modificate special care fac parte din sistemul nostru imunitar pentru a lupta împotriva cancerului. O probă de celule T ale pacienților este colectată din sânge, apoi este modificată pentru a produce structuri speciale numite receptori de antigen himeric (CAR) pe suprafața lor. Când aceste celule CAR modificate sunt reinfuzate în pacient, aceste celule noi atacă antigenul specific și ucid celulele tumorale.

Cum funcționează terapia cu celule T CAR?

Terapia cu celule T CAR are ajutor de la propriul sistem imunitar al organismului pentru a ataca și a ucide celulele canceroase. Acest lucru se realizează prin îndepărtarea unor celule specificate din sângele pacientului, modificarea lor în laborator și reinjectarea lor în pacient. Terapia cu celule T CAR a produs rezultate foarte încurajatoare în Limfom non-Hodgkin și astfel aprobat de FDA.

Cine sunt candidații potriviți pentru terapia cu celule T CAR?

At present FDA has approved CAR T-Cell therapy for some forms of aggressive and refractory Non-Hodgkin lymphoma and relapsed and refractory leucemie limfoblastică acută. Pacientul trebuie să trimită rapoarte medicale complete pentru a stabili utilizarea terapiei CAR T-Cell pentru tratamentul său.

Criterii de incluziune pentru terapia cu celule T CAR:

1. Pacienți cu limfom cu celule B CD19+ (cel puțin 2 scheme anterioare de chimioterapie combinată)

2. A avea vârsta cuprinsă între 3 și 75 de ani

3. Scorul ECOG ≤2

4. Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se efectueze un test de sarcină pe urină și să se dovedească negativ înainte de tratament. Toți pacienții sunt de acord să utilizeze metode de contracepție sigure în timpul perioadei de probă și până la ultima urmărire.

Criterii de excludere pentru terapia cu celule T CAR:

1. Hipertensiune intracraniană sau inconștiență

2. Insuficiență respiratorie

3. Coagulare intravasculară diseminată

4. Hematosepsie sau infecție activă necontrolată

5. Diabet necontrolat

Avantajele terapiei cu celule T CAR

1. > 5000 de cazuri CAR T efectuate de un medic cu înaltă calificare.
2. Spitalele din China au dezvoltat mai multe tipuri de celule CAR T, inclusiv CD19 și CD 22, decât orice altă țară din lume.
3. China efectuează peste 300 de studii clinice privind terapia cu celule T CAR. Mai mult decât orice altă țară de pe planetă.
4. Efectul clinic al celulei T CAR este similar cu cel din SUA sau orice altă țară și uneori mai bun.

Procesul de tratament pentru terapia cu celule T CAR

• Evaluarea completă a pacientului
• Colecția de celule T din corp
• Celulele T sunt apoi proiectate în laborator
• Celulele T prelucrate genetic sunt apoi multiplicate folosind creșterea lor în laborator. Aceste celule sunt înghețate și apoi trimise la centrele de tratament.
• Înainte de perfuzie, pacientului i se poate administra chimioterapie pentru cancerul său. Acest lucru ajută terapia să funcționeze într-un mod mai bun.
• La scurt timp după chimioterapie, celulele T CAR sunt perfuzate printr-un proces similar cu perfuzia de sânge.
• Există o perioadă de 2-3 luni de recuperare pentru pacient.

Perioada de timp pentru terapia cu celule T CAR

1. Examinare și test: o săptămână

2. Pre-tratament și colectarea celulelor T: o săptămână

3. Pregătirea și returnarea celulei T: două-trei săptămâni

4. Prima analiză a eficienței: trei săptămâni

5. A doua analiză a eficienței: trei săptămâni.

Efectele secundare ale terapiei cu celule T CAR

Efectele secundare frecvente ale terapiei cu celule T CAR includ:

• Sindromul de eliberare de citokine
  În unele cazuri, pacienții pot dezvolta simptome asemănătoare gripei, cum ar fi febră, frisoane, dureri de cap, greață, vărsături, scaune moale și dureri musculare sau articulare. De asemenea, poate provoca scăderea tensiunii arteriale, dificultăți de respirație și o frecvență cardiacă accelerată. Aceste efecte secundare se datorează eliberării de citokine de către celulele imune în timpul terapiei cu celule T CAR. Aceste simptome sunt de obicei ușoare, dar pot fi grave și pot pune viața în pericol la unii pacienți.
• Evenimente neurologice
  Pot apărea evenimente neurologice și pot fi grave la unii pacienți. Astfel de evenimente includ encefalopatia (leziuni cerebrale și defecțiuni), confuzie, dificultăți de vorbire, agitație, convulsii, somnolență, starea modificată a conștiinței și pierderea echilibrului.
• Neutropenie și anemie
  Unii pacienți pot dezvolta neutropenie sau număr scăzut de celule albe. În mod similar, din cauza acestei terapii pot apărea anemie sau număr scăzut de celule roșii din sânge.
  .
  Din fericire, cele mai multe dintre aceste reacții adverse se rezolvă de obicei de la sine sau pot fi gestionate prin utilizarea medicamentelor.

Cât de eficientă este terapia cu celule T CAR?

Terapia cu celule T CAR pentru tratamentul limfom și alte tipuri de cancer de sânge au arătat rezultate promițătoare. De la tratamentul cu celule T CAR, mulți pacienți care au recidivat anterior tumorile de sânge au avut rezultate promițătoare și nicio dovadă de cancer. De asemenea, a ajutat la reabilitarea pacienților care anterior nu au reușit să răspundă la majoritatea terapiilor tradiționale pentru cancer.

Cu toate acestea, sunt necesare studii pe termen mai lung pentru o populație mai mare de pacienți pentru a valida eficacitatea acestui tratament. Experimentele la scară largă ar ajuta, de asemenea, la determinarea probabilității efectelor secundare și a modalităților corecte de a le trata.

Cât costă terapia cu celule T CAR?

China este lider mondial în terapia cu celule CAR-T și BMT. Până în prezent, sunt în curs de desfășurare peste 300 de studii clinice cu celule CAR-T. Tratamentul CAR-T din China este cel mai bugetar din lume. Pentru că pregătirea celulelor CAR-T este gratuită acum! Pacienții trebuie să plătească doar pentru tratament și servicii. Costul total al tratamentului va fi de aproximativ 60,000 - 80,000 USD.

Citește și asta: CAR T Terapia celulară în India 

Cum pot lua terapia cu celule T CAR în China?

Pacientul poate suna +91 96 1588 1588 sau e-mail la cancerfax@gmail.com cu detaliile pacientului și rapoartele medicale și vom aranja pentru a doua opinie, plan de tratament și estimare a cheltuielilor.