Iovance Biotherapeutics, prima imunoterapie de acest fel, a fost aprobată de FDA. Aceasta înseamnă că terapia cu celule T, care a schimbat modul în care sunt tratate unele tipuri de cancer de sânge, poate fi acum utilizată direct pe tumorile solide.
Medicamentul este primul tratament personalizat cu limfocite infiltrate tumorale (TIL) care a apărut pe piață. Se numește Amtagvi sau lifileucel. FDA a accelerat vineri procesul de aprobare pentru persoanele cu melanom avansat care au fost deja tratate cu un inhibitor PD-1 sau cu un inhibitor BRAF dacă tumoare are gena BRAF V600.
Prețul de listă al medicamentului este puțin mai mare decât prețurile pentru terapiile actuale cu celule CAR-T, care pentru persoanele cu Cancer de sânge a costat aproximativ 500,000 USD sau mai puțin. Asta pentru că Iovance credea că Amtagvi valorează foarte mult ca primul medicament aprobat pentru acest tip de melanom după PD-1 și s-au uitat și la alte medicamente care erau similare, a spus Vogt.
La fel ca alte tratamente cu celule CAR-T, Amtagvi este fabricat din celule imunitare care au fost luate de la anumiți pacienți. Celulele TIL din tumora îndepărtată de la un pacient sunt folosite pentru a face produsul final. Aceste celule sunt apoi crescute în afara corpului și apoi injectate înapoi în pacient.
Sistemul imunitar produce celule TIL pe cont propriu, care pot găsi markeri unici pe suprafața celulelor canceroase și pot lupta împotriva lor. Amtagvi pur și simplu oferă organismului mai multe dintre aceste celule imunitare care luptă împotriva cancerului, deoarece celulele imunitare ale corpului își pierd eficacitatea în timp.
Înainte de Amtagvi, Tratamentele CAR-T ar putea lupta doar cu unele tipuri de cancer de sânge. Acest lucru se datorează faptului că tumorile solide nu au biomarkerii potriviți de suprafață celulară pentru ca celulele CAR-T să fie vizate. Această problemă poate fi rezolvată prin tratamentul TIL, deoarece celulele TIL sunt configurate în mod natural pentru a găsi biomarkeri ai cancerului.
Într-un studiu cu un singur braț, Amtagvi, la intervalul de doze recomandate acum, a micșorat tumorile la 31.5% din 73 de pacienți care fuseseră deja tratați cu un medicament anti-PD-1. 43.5% dintre cei care au răspuns au fost în remisie mai mult de un an după 18.6 luni de urmărire.
Rata de răspuns obiectiv a fost aceeași, la 31.4%, într-un studiu de eficacitate cumulat de sprijin care a analizat 153 de pacienți. De asemenea, 56.3% dintre respondenți mai aveau răspunsuri după un an. O nouă actualizare a analizei grupate a arătat că pacienții au trăit în medie 13.9 luni și aproape jumătate dintre ei erau încă în viață după patru ani. Aceste informații nu sunt incluse în eticheta actuală.
Chiar dacă Amtagvi este un mare pas înainte, nu este perfect.
În primul rând, deoarece Amtagvi este fabricat din celule TIL de la propria tumoare a pacientului, nu va funcționa pentru persoanele care nu pot avea o intervenție chirurgicală sau cărora nu le este îndepărtat suficient țesut tumoral.
În al doilea rând, medicamentul vine cu un avertisment în cutie despre decese legate de tratament, citopenie severă care durează mult timp, infecții severe și leziuni ale inimii, plămânilor și rinichilor. Aceasta înseamnă că medicamentul poate fi cumpărat numai de la anumite centre de tratament din interiorul spitalelor în care oamenii sunt cazați. Eticheta aprobată de FDA pentru medicament mai spune că pacienții trebuie să fie monitorizați pentru efecte secundare într-o unitate de terapie intensivă și să aibă acces la experți.
Vogt a spus în continuare că avertismentul din cutie al lui Amtagvi este mai bun decât ceea ce se întâmplă cu actualele CAR-T. De exemplu, Amtagvi nu este controlat de un program de siguranță cerut de FDA. Acest program se numește revizuire și strategii de atenuare a riscurilor. De asemenea, medicamentul nu are avertismente despre sindromul de eliberare de citokine sau limfohistiocitoză hemofagocitară, două efecte secundare ale tratamentelor cu celule CAR-T care pot fi foarte periculoase și chiar pot ucide.
Vogt a spus că avertizarea din cutie era de așteptat și că medicii știu deja cum este medicamentul.
Jim Ziegler, șeful de marketing al Iovance, a declarat la apel că compania este pe cale să aibă peste 50 de centre în aproximativ 100 de zile. Treizeci de centre au fost deja înființate și sunt pregătite să trateze pacienții atunci când medicamentul va fi pus în vânzare.
Au existat probleme de disponibilitate cu o serie de terapii CAR-T, în special în timpul fazei de lansare. „Avem capacitate suficientă, deoarece integrăm aceste site-uri într-un mod controlat și disciplinat”, a spus Ziegler despre lansarea Amtagvi. Unitatea din Philadelphia unde lucrează compania și un producător contractual din apropiere pot deservi în cele din urmă „câteva mii de pacienți anual”, a spus Vogt.
WuXi STA, o unitate a WuXi AppTec, a declarat marți într-o declarație că fabrica sa din Philadelphia a primit permisiunea de la FDA să testeze și să producă Amtagvi.
Procesul de realizare a amtagvi poate dura mult timp. Deocamdată, Iovance consideră că timpul mediu necesar pentru a face un produs — de la momentul în care o tumoare ajunge la fabrică până la momentul în care produsul finit este lansat — va fi de 34 de zile. Nu uitați timpul necesar pentru expediere.
Unii oameni ar putea avea probleme cu timpul lung de așteptare. Studiul privind eficacitatea grupată a medicamentului a analizat inițial 189 de pacienți, dar 33 nu au primit medicamentul din cauza unor lucruri precum opt pacienți care nu au primit produsul sau boala lor s-a agravat sau a murit.
De asemenea, pacienții trebuie să treacă printr-o mulțime de tratamente complicate înainte și după administrarea Amtagvi. Acest lucru se face fie pentru a pregăti corpul pentru injecție, fie pentru a face celulele mai sănătoase sau pentru a face față reacțiilor adverse. De asemenea, pacienții trebuie să rămână în termen de două ore de la centrul de tratament timp de „câteva săptămâni” pentru a urmări efectele secundare. Acești pași vor costa mai mulți bani și vor îngreuna lucrurile pentru pacienți.
Plătitorii au spus că le place oferta de valoare pentru Amtagvi, chiar dacă costă mult, a spus Ziegler. Din ceea ce Iovance a discutat cu plătitorii până acum, compania crede că va obține o acoperire similară cu terapiile actuale CAR-T, cu necesitatea unei permisiuni prealabile, a spus el.
FDA a aprobat Amtagvi printr-un proces de revizuire mai rapid. Iovance derulează, de asemenea, un studiu de fază 3 cu numele de cod TILVANCE-301 pentru a se asigura că medicamentul funcționează în lumea reală. Studiul compară Amtagvi cu Keytruda, un inhibitor PD-1 de la Merck & Co., versus Keytruda în sine la persoanele cu melanom care nu au fost încă tratate.
A fost o cale lungă și dificilă pentru a șterge pictograma lui Amtagvi. Iovance plănuise să depună un dosar în 2020, dar a trebuit să-și schimbe planurile când FDA și-a exprimat îngrijorarea cu privire la testele pe care le-au folosit pentru a vedea cât de eficientă este fiecare cantitate de terapie. Cu ajutorul testului, compania a reușit să obțină rapid aprobarea cererii de către FDA în mai 2023. Dar FDA și-a extins apoi revizuirea, deoarece agenția nu avea suficiente resurse.
În timpul amânărilor, Vogt a preluat temporar funcția de CEO de la Maria Fardis, Ph.D., care fusese la conducere înainte. Nu a fost ales un căpitan stabil.
Iovance lucrează, de asemenea, la un tratament TIL numit LN-145, care este testat în faza 2 pentru celulele non-mici. cancer de plamani după PD-1. Iovance a declarat anul trecut că importantul proces IOV-LUN-202 ar putea grăbi și procesul de validare.
Amtagvi este produs prin utilizarea celulelor imune de la fiecare pacient, la fel ca tratamentele actuale cu celule CAR-T. Produsul final este creat prin recoltarea celulelor TIL ale pacientului dintr-o secțiune a tumorii lor îndepărtate chirurgical, extinzându-le în exterior și apoi reintroducându-le în corpul pacientului.
Sistemul imunitar produce celule TIL care pot identifica anumiți markeri pe celulele canceroase și pot iniția un răspuns imun. Amtagvi reface corpul cu celule imunitare care luptă împotriva cancerului, deoarece celulele produse în mod natural slăbesc odată cu vârsta.
Înainte de Amtagvi, terapiile CAR-T s-au limitat la abordarea anumitor tipuri de cancer din sânge din cauza absenței indicatorilor adecvați de suprafață celulară în tumorile solide pentru ca celulele CAR-T să fie vizate. Terapia TIL abordează problema prin utilizarea celulelor TIL care sunt programate în mod inerent pentru a recunoaște biomarkerii cancerului.
Amtagvi, administrat la intervalul de doze aprobat într-un studiu cu un singur braț, a dus la reducerea tumorii la 31.5% din 73 de pacienți care au fost expuși anterior la tratament anti-PD-1. După 18.6 luni, 43.5% dintre participanții care au răspuns la tratament au rămas în remisie timp de peste un an.
O examinare care a reunit datele de la 153 de pacienți a arătat o rată de răspuns obiectiv comparabilă de 31.4%. În plus, 56.3% dintre participanți au susținut efecte de lungă durată după un an. O actualizare recentă a datelor reunite a arătat că pacienții au avut o supraviețuire medie de 13.9 luni, aproape jumătate dintre pacienți supraviețuind încă după patru ani, în ciuda faptului că nu au fost menționați pe eticheta actuală.
Amtagvi, deși inovator, nu este impecabil.
Datorită utilizării celulelor TIL din tumora unui pacient, persoanele care nu pot avea o intervenție chirurgicală sau nu au suficiente țesuturi tumorale rezecate nu sunt eligibile pentru terapia Amtagvi.
Medicamentul are o cutie de avertizare pentru decese legate de tratament, citopenie severă susținută, infecție severă și leziuni cardiace și renale. Medicamentul este disponibil exclusiv în centrele de tratament specifice dintr-un mediu spitalicesc. Eticheta medicamentului aprobată de FDA obligă pacienții să fie monitorizați pentru efecte secundare într-o unitate de terapie intensivă și necesită prezența specialiștilor.
Vogt a susținut că avertismentul în cutie Amtagvi este o îmbunătățire în comparație cu scenariul actual cu CAR-T-urile existente. Amtagvi nu este reglementat de programul de siguranță mandatat de FDA numit măsuri de evaluare și atenuare a riscurilor. Medicamentul nu are avertismente pentru sindromul de eliberare de citokine sau limfohistiocitoza hemofagocitară, care sunt consecințe grave ale terapiei cu celule CAR-T.
Vogt a declarat că avertizarea din casetă a fost anticipată și că medicii sunt deja familiarizați cu proprietățile medicamentului.
Iovance a înrolat 30 de unități desemnate pregătite să trateze pacienții la eliberarea medicamentului, cu planuri de a crește la peste 50 de centre în aproximativ 100 de zile, după cum a declarat șeful comercial al Iovance, Jim Ziegler.
Mai multe terapii CAR-T s-au confruntat cu lipsuri de aprovizionare, în special în timpul primei lansări. Ziegler a declarat că există suficientă capacitate pentru lansarea Amtagvi, deoarece acestea adaugă treptat aceste site-uri într-o manieră reglementată și metodică. Vogt a declarat că instalația proprie a companiei din Philadelphia și un producător de contract vecin aveau capacitatea de a trata în cele din urmă câteva mii de pacienți anual.
Marți, WuXi STA, o subsidiară a WuXi AppTec, a anunțat că unitatea sa din Philadelphia a fost aprobată de FDA pentru a efectua teste analitice și producție de Amtagvi.
Amtagvi ar putea avea un proces de fabricație lung. Iovance anticipează că durata medie a procesului de producție, de la sosirea tumorii la unitatea de producție până la lansarea produsului final, va fi de 34 de zile. Excluzând timpul de expediere.
Timpul prelungit de așteptare poate reprezenta o problemă pentru anumiți pacienți. Analiza combinată a eficacității medicamentului a avut inițial 189 de pacienți, totuși 33 nu au primit medicamentul din cauze precum eșecul de fabricație a produsului pentru opt pacienți și progresia bolii sau decesul pentru 11 pacienți.
Pacienții primesc tratamente complexe înainte și după administrarea Amtagvi, fie pentru a pregăti corpul pentru perfuzie, pentru a îmbunătăți viabilitatea celulelor, fie pentru a gestiona efectele secundare. Pacienții trebuie să rămână pe o rază de două ore de centrul de tratament timp de „câteva săptămâni” pentru a verifica efectele adverse. Aceste proceduri vor avea ca rezultat cheltuieli suplimentare și dificultăți fizice pentru pacienți.
Ziegler a declarat că plătitorii au recunoscut propunerea de valoare a Amtagvi, în ciuda costului său ridicat. Iovance anticipează asigurarea unei acoperiri comparabile cu terapiile CAR-T existente, cu o nevoie de autorizare prealabilă, pe baza conversațiilor sale cu plătitorii.
Amtagvi a fost aprobat de FDA folosind procedura de aprobare rapidă. Iovance finalizează acum un studiu de fază 3 numit TILVANCE-301 pentru a valida eficacitatea terapeutică a medicamentelor. Studiul compară combinația de Amtagvi cu inhibitorul PD-1 de la Merck & Co. Keytruda cu utilizarea Keytruda în monoterapie la pacienții cu melanom netratați.
Procesul de aprobare al Amtagvi a fost anevoios și provocator. Iovance plănuise să trimită un dosar în 2020, dar l-a amânat din cauza întrebărilor FDA cu privire la testele utilizate pentru a măsura potența fiecărei doze terapeutice. În mai 2023, compania a depășit cu succes obstacolul testului și a primit cererea sa de către FDA pentru revizuire prioritară. FDA și-a extins revizuirea din cauza constrângerilor de resurse ale agenției.
Vogt și-a asumat rolul de CEO interimar în 2021, înlocuind anteriorul CEO Maria Fardis, Ph.D., în timpul amânărilor. Nu a fost numit nici un cârmaci permanent.
Iovance dezvoltă o terapie TIL numită LN-145, care este în faza 2 studii clinice pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici post-PD-1, în plus față de Amtagvi. Anul trecut, Iovance a declarat că procesul crucial IOV-LUN-202 ar putea duce la o aprobare rapidă.
