Iovance Biotherapeutics første immunterapi i sitt slag ble godkjent av FDA. Dette betyr at T-celleterapi, som har endret måten enkelte typer blodkreft behandles på, nå kan brukes direkte på solide svulster.
Legemidlet er den første personaliserte tumorinfiltrerende lymfocyttbehandlingen (TIL) som har kommet på markedet. Det kalles Amtagvi eller lifileucel. FDA fremskyndet godkjenningsprosessen på fredag for personer med avansert melanom som allerede har blitt behandlet med en PD-1-hemmer eller en BRAF-hemmer hvis svulst har BRAF V600-genet.
Listeprisen på legemidlet er litt høyere enn prisene for dagens CAR-T-celleterapi, som for personer med blodkreft koste rundt $500,000 XNUMX eller mindre. Det er fordi Iovance mente Amtagvi var verdt mye som det første stoffet som ble godkjent for denne typen melanom etter PD-1, og de så også på andre medikamenter som lignet, sa Vogt.
Som andre CAR-T-cellebehandlinger er Amtagvi laget av immunceller som er tatt fra spesifikke pasienter. TIL-celler fra en pasients fjernede svulst brukes til å lage sluttproduktet. Disse cellene blir deretter dyrket utenfor kroppen og deretter injisert tilbake i pasienten.
Immunsystemet lager TIL-celler på egen hånd, som kan finne unike markører på overflaten av kreftceller og bekjempe dem. Amtagvi gir rett og slett kroppen flere av disse immuncellene som bekjemper kreft fordi kroppens egne immunceller mister sin effektivitet over tid.
Før Amtagvi, CAR-T-behandlinger kan bare bekjempe noen typer blodkreft. Dette er fordi solide svulster ikke har de riktige celleoverflate-biomarkørene for CAR-T-celler å målrette mot. Det problemet kan løses ved TIL-behandling, siden TIL-celler naturlig er satt opp for å finne biomarkører for kreft.
I en-armsstudie krympet Amtagvi ved det nå anbefalte doseområdet svulster hos 31.5 % av 73 pasienter som allerede hadde blitt behandlet med et anti-PD-1-legemiddel. 43.5 % av de som svarte hadde vært i remisjon i mer enn ett år etter 18.6 måneders oppfølging.
Den objektive responsraten var den samme på 31.4 % i en støttende samlet effektstudie som så på 153 pasienter. Dessuten hadde 56.3 % av de spurte fortsatt svar etter et år. En ny oppdatering av den samlede analysen viste at pasientene levde i gjennomsnitt 13.9 måneder, og nesten halvparten av dem var fortsatt i live etter fire år. Denne informasjonen er ikke inkludert i gjeldende etikett.
Selv om Amtagvi er et stort fremskritt, er det ikke perfekt.
For det første, fordi Amtagvi er laget av TIL-celler fra en pasients egen svulst, vil det ikke fungere for folk som ikke kan opereres eller som ikke får fjernet nok svulstvev.
For det andre kommer stoffet med en advarsel om dødsfall knyttet til behandling, alvorlig cytopeni som varer lenge, alvorlige infeksjoner og hjerte-, lunge- og nyreskader. Dette betyr at stoffet kun kan kjøpes på visse behandlingssentre inne på sykehus der folk oppholder seg. Den FDA-godkjente etiketten for stoffet sier også at pasienter må overvåkes for bivirkninger på en intensivavdeling og ha tilgang til eksperter.
Vogt sa likevel at Amtagvis eskeadvarsel er bedre enn det som skjer med dagens CAR-T-er. Som et eksempel er Amtagvi ikke kontrollert av et sikkerhetsprogram som kreves av FDA. Dette programmet kalles risikovurdering og risikoreduksjonsstrategier. Legemidlet har heller ingen advarsler om cytokinfrigjøringssyndrom eller hemofagocytisk lymfohistiocytose, to bivirkninger av CAR-T-cellebehandlinger som kan være svært farlige og til og med drepe.
Vogt sa at den innrammede advarselen var ventet og at legene allerede vet hvordan medisinen er.
Jim Ziegler, Iovances markedssjef, sa under samtalen at selskapet er på vei til å ha mer enn 50 sentre i løpet av omtrent 100 dager. XNUMX sentre er allerede opprettet og er klare til å behandle pasienter når stoffet kommer i salg.
Det har vært tilgjengelighetsproblemer med en rekke CAR-T-behandlinger, spesielt i lanseringsfasen. "Vi har tilstrekkelig kapasitet når vi ombord disse nettstedene på en kontrollert, disiplinert måte," sa Ziegler om Amtagvi-lanseringen. Philadelphia-anlegget der selskapet jobber og en nærliggende kontraktsprodusent kan til slutt betjene "flere tusen pasienter årlig," sa Vogt.
WuXi STA, en enhet av WuXi AppTec, sa i en uttalelse tirsdag at fabrikken i Philadelphia har fått tillatelse av FDA til å teste og lage Amtagvi.
Prosessen med å lage amtagvi kan ta lang tid. Foreløpig tror Iovance at den gjennomsnittlige tiden det tar å lage et produkt – fra en svulst kommer til fabrikken til det ferdige produktet slippes – vil være 34 dager. Ikke glem tiden det tar å sende.
Noen mennesker kan ha problemer med den lange ventetiden. Legemidlets samlede effektivitetsstudie så opprinnelig på 189 pasienter, men 33 fikk ikke stoffet på grunn av ting som åtte pasienter som ikke fikk produktet eller at sykdommen ble verre eller døende.
Pasienter må også gjennom mange kompliserte behandlinger før og etter å ha fått Amtagvi. Dette gjøres for enten å gjøre kroppen klar til injeksjonen eller for å gjøre cellene sunnere eller for å håndtere bivirkninger. Pasienter må også holde seg innen to timer fra behandlingssenteret i "flere uker" for å se etter bivirkninger. Disse trinnene vil koste mer penger og gjøre ting vanskeligere for pasientene.
Betalere har sagt at de liker verditilbudet for Amtagvi, selv om det koster mye, sa Ziegler. Fra det Iovance har snakket med betalere om så langt, tror selskapet at det vil få dekning som ligner på dagens CAR-T-behandlinger, med behov for forhåndstillatelse, sa han.
FDA har godkjent Amtagvi gjennom en raskere gjennomgangsprosess. Iovance kjører også en fase 3-studie med kodenavnet TILVANCE-301 for å sikre at stoffet virker i den virkelige verden. Studien sammenligner Amtagvi med Keytruda, en PD-1-hemmer fra Merck & Co., versus Keytruda i seg selv hos personer med melanom som ikke har blitt behandlet ennå.
Det var en lang og vanskelig vei å få ryddet Amtagvis ikon. Iovance hadde planlagt å sende inn i 2020, men måtte endre planene sine da FDA reiste bekymring for testene de brukte for å se hvor effektive hver terapimengde var. Ved hjelp av testen var selskapet i stand til å få søknaden godkjent av FDA raskt i mai 2023. Men FDA forlenget sin vurdering fordi byrået ikke hadde nok ressurser.
Under forsinkelsene overtok Vogt midlertidig som administrerende direktør etter Maria Fardis, Ph.D., som hadde hatt ansvaret tidligere. En stallkaptein er ikke valgt.
Iovance jobber også med en TIL-behandling kalt LN-145, som testes i fase 2 for ikke-småcellet lungekreft etter PD-1. Iovance sa i fjor at den viktige IOV-LUN-202-rettsaken også kunne fremskynde klareringsprosessen.
Amtagvi produseres ved å bruke immunceller fra hver pasient, omtrent som dagens CAR-T-cellebehandlinger. Sluttproduktet lages ved å høste en pasients TIL-celler fra en del av deres kirurgisk fjernede svulst, utvide dem utenfor, og deretter gjeninnføre dem i pasientens kropp.
Immunsystemet produserer TIL-celler som kan identifisere visse markører på kreftceller og sette i gang en immunrespons. Amtagvi fyller opp kroppen med kreftbekjempende immunceller ettersom de naturlig produserte cellene svekkes med alderen.
Før Amtagvi var CAR-T-terapier begrenset til å adressere visse blodkreftformer på grunn av fraværet av egnede celleoverflateindikatorer i solide svulster som CAR-T-celler kunne målrette mot. TIL-terapi løser problemet ved å bruke TIL-celler som iboende er programmert til å gjenkjenne kreftbiomarkører.
Amtagvi, administrert i det godkjente doseringsområdet i en enkeltarmsstudie, resulterte i tumorreduksjon hos 31.5 % av 73 pasienter som tidligere hadde vært utsatt for anti-PD-1-behandling. Etter 18.6 måneder hadde 43.5 % av deltakerne som responderte på behandlingen holdt seg i remisjon i over ett år.
En undersøkelse som samlet data fra 153 pasienter viste en sammenlignbar objektiv responsrate på 31.4 %. I tillegg fikk 56.3 % av deltakerne langvarige effekter etter ett år. En nylig oppdatering av de sammenslåtte dataene viste at pasientene hadde en median overlevelse på 13.9 måneder, med nesten halvparten av pasientene som fortsatt overlever etter fire år, til tross for at de ikke er nevnt på gjeldende etikett.
Selv om Amtagvi er nyskapende, er det ikke feilfritt.
På grunn av bruken av TIL-celler fra en pasients svulst, er personer som ikke kan opereres eller ikke har tilstrekkelig resekert tumorvev, ikke kvalifisert for Amtagvi-behandling.
Medisinen har en advarsel for behandlingsrelaterte dødsfall, vedvarende alvorlig cytopeni, alvorlig infeksjon og hjerte- og nyreskade. Medisinen er eksklusivt tilgjengelig ved spesifikke behandlingssentre innenfor et sykehusmiljø. Legemidlets FDA-godkjente etikett pålegger pasienter å bli overvåket for bivirkninger på en intensivavdeling og krever at spesialister er tilstede.
Vogt hevdet at Amtagvis innrammede advarsel er en forbedring sammenlignet med dagens scenario med eksisterende CAR-T-er. Amtagvi er ikke regulert under det FDA-pålagte sikkerhetsprogrammet kalt risikoevaluering og avbøtende tiltak. Medisinen har ikke advarsler for cytokinfrigivelsessyndrom eller hemofagocytisk lymfohistiocytose, som er alvorlige konsekvenser av CAR-T-celleterapi.
Vogt opplyste at advarselen i eske var forventet og at leger allerede er kjent med medisinens egenskaper.
Iovance har vervet 30 utpekte fasiliteter forberedt til å behandle pasienter ved utgivelsen av stoffet, med planer om å øke til over 50 sentre innen omtrent 100 dager, som uttalt av Iovances kommersielle sjef, Jim Ziegler.
Flere CAR-T-terapier har møtt forsyningsmangel, spesielt under den første utrullingen. Ziegler uttalte at det er nok kapasitet for Amtagvi-lanseringen siden de gradvis legger til disse nettstedene på en regulert og metodisk måte. Vogt opplyste at selskapets eget anlegg i Philadelphia og en nærliggende kontraktsprodusent hadde kapasitet til å etter hvert behandle flere tusen pasienter årlig.
Tirsdag kunngjorde WuXi STA, et datterselskap av WuXi AppTec, at anlegget i Philadelphia er godkjent av FDA for å utføre analytisk testing og produksjon av Amtagvi.
Amtagvi kan ha en langvarig produksjonsprosess. Iovance forventer at den gjennomsnittlige varigheten av produksjonsprosessen, fra svulstens ankomst til produksjonsanlegget til endelig produktutgivelse, vil være 34 dager. Eksklusive tidspunkt for forsendelse.
Forlengede ventetider kan utgjøre et problem for enkelte pasienter. Medisinens kombinerte effektivitetsanalyse hadde opprinnelig 189 pasienter, men 33 mottok ikke stoffet på grunn av årsaker som produksjonssvikt for åtte pasienter og sykdomsprogresjon eller død for 11 pasienter.
Pasienter får intrikate behandlinger før og etter administrering av Amtagvi for enten å klargjøre kroppen for infusjon, forbedre cellelevedyktigheten eller håndtere bivirkninger. Pasienter må holde seg innenfor en radius på to timer fra behandlingssenteret i «flere uker» for å sjekke bivirkninger. Disse prosedyrene vil resultere i ekstra utgifter og fysiske vanskeligheter for pasientene.
Ziegler uttalte at betalere har anerkjent verdiforslaget til Amtagvi til tross for den høye kostnaden. Iovance forventer å sikre dekning som kan sammenlignes med eksisterende CAR-T-behandlinger, med et forhåndsgodkjenningsbehov, basert på sine samtaler med betalere.
Amtagvi er godkjent av FDA ved å bruke den raske godkjenningsprosedyren. Iovance fullfører nå en fase 3-studie kalt TILVANCE-301 for å validere legemidlets terapeutiske effekt. Studien sammenligner kombinasjonen av Amtagvi med Merck & Co.s PD-1-hemmer Keytruda med bruk av Keytruda alene hos ubehandlede melanompasienter.
Amtagvis godkjenningsprosess var krevende og utfordrende. Iovance hadde planlagt å sende inn en fil i 2020, men utsatt den på grunn av FDA-henvendelser om analysene som ble brukt til å måle styrken til hver terapeutisk dose. I mai 2023 passerte selskapet analysehindringen og fikk sin søknad akseptert av FDA for prioritert vurdering. FDA utvidet sin vurdering på grunn av ressursbegrensninger ved byrået.
Vogt overtok rollen som midlertidig administrerende direktør i 2021, og erstattet tidligere administrerende direktør Maria Fardis, Ph.D., under forsinkelsene. Det er ikke oppnevnt noen fast styrmann.
Iovance utvikler en TIL-terapi kalt LN-145, som er i fase 2 kliniske studier for post-PD-1 ikke-småcellet lungekreft, i tillegg til Amtagvi. I fjor uttalte Iovance at den avgjørende IOV-LUN-202-prøven kan føre til en fremskyndet godkjenning.
