Aknu vēzis
Liver cancer is currently the fifth most common cause of cancer-related death in the world. The current first-line systemic treatment drug is mainly sorafenib, but usually only prolongs the overall survival of 3 months, and has serious side effects.
In 2010, immunotherapy was first successful in melanoma. Since then, it has targeted the immunosuppressive molecule PD-1, programmed cell death-ligand 1 (PD-L1), and cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA -4) Monoclonal antibodies have been approved for listing one after another, breaking through the fortress of various solid tumors and bringing huge survival benefits to patients with advanced cancer, including hepatocellular carcinoma.
For example, data from stage I / II immune checkpoint inhibitors of advanced hepatocellular carcinoma show that the durable objective response rate for first-line and second-line use is about 20%. Clinical studies of anti-PD-1 / anti-PD-L1 in combination with other checkpoint molecules are also underway. In addition to immune checkpoint inhibitors, other strategies for using the immune system, including CAR-T cell NK cell therapy and peptide vaccines against hepatocellular carcinoma antigens, have also entered Phase I / II studies. Below we will systematically take stock for everyone.
Imūnā kontrolpunkta inhibitors
PD-1 un PD-L1 / PD-L2
Imūnās pārbaudes punkti ir T šūnu virsmas molekulas, kas var nomākt vai stimulēt imūnsistēmu. Svarīgi ir tas, ka viņi ir atbildīgi par savas iecietības saglabāšanu un nevajadzīgu vai pārmērīgu imūnreakciju novēršanu.
On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced aknu vēzis kuri ir izturīgi pret NEXAVAR.
On November 9, 2018, the US FDA approved the imūnterapiju drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).
Several clinical trials of other anti-PD-1 / anti-PD-L1 immunotherapy are currently underway. (Keynote-240, NCT02702401 and Keynote-394, NCT03062358) are two phase III clinical trials comparing keytruda as a second-line treatment for advanced HCC patients with placebo.
Turklāt vairāki jauni imūnās kontroles punkta inhibitori Tislelizumabs (anti-PD-1), kamrelizumabs (anti-PD-1) un durvalumabs (anti-PD-L1) pašlaik tiek vērtēti kā otrās līnijas ārstēšanas atbildes reakcijas rādītāji.
CTLA-4
CTLA-4 ir CD28 homologs, kas ekspresēts uz aktivizētām T šūnām. Tas nomāc T šūnu aktivāciju, sacenšoties par savu ligandu B7-1 CD28, kas pārraida imūnstimulējošu signālu un savukārt nodrošina inhibējošu signālu T šūnām.
tremelimumab (tisimumab) is the only anti-CTLA-4 antibody tested as monotherapy or combination therapy in the treatment of advanced HCC. A small pilot clinical trial of 20 viremia patients with hepatitis C virus (HCV) -related HCC showed that not only the partial response rate of antitumor activity was 17.6%, but also showed antiviral activity and significant viral load Down.
Citi inhibējošie kontrolpunkti un imūnkontroles punkti
Papildus PD-1 / PD-L1 un CTLA-4 ir arī citi inhibitori receptori, ieskaitot T šūnu imūnglobulīna mucin 3 (TIM-3) un limfocītu aktivācijas gēnu 3 (LAG-3). Izmēģinājumi, kas apvieno anti-PD-1 / anti-PD-L1 terapiju ar zālēm, kuru mērķis ir TIM-3 (NCT03099109) un LAG-3 (NCT03005782 un NCT01968109).
Kombinēta imūnterapijas stratēģija progresējošam aknu vēzim
Lai gan atbildes reakcijas ātrums, lietojot vienu līdzekli ar imūno kontrolpunkta inhibitoriem, ir krietni pārsniedzis sorafeniba reakcijas līmeni, taču kopumā tas joprojām ir ļoti zems (<20%). Tāpēc klīnikā mēs turpinām izpētīt pacienta reakcijas maksimizēšanas stratēģijas. Piemēram, imūno kontrolpunktu inhibitoru kombinācija ar citiem kontrolpunktu inhibitoriem, mazmolekulāru kināzes inhibitoriem, citām sistēmiskām un vietējām ārstēšanas metodēm.
Devarumaba (durvalumaba) un temlimumaba (tremelimumaba) kombinācijas I / II fāzes pētījumā ar progresējošu aknu vēzi atbildes reakcijas biežums bija 20% bez nopietnām blakusparādībām. Pašlaik tiek pieņemts darbā šīs fāzes III fāzes pētījums (NCT03298451) pirmās izvēles ārstēšanai.
The synergy between immune checkpoint inhibitors and local therapies (including ablation, radiation therapy and transarterial chemoembolization (TACE)) is also being investigated. Tumors with low mutation load and fewer new antigens are generally less immunogenic and have no / low response (or primary resistance) to checkpoint inhibitors. Local treatment and radiation therapy induce inflammation and produce new antigens that are released into the bloodstream. Therefore, the combination of checkpoint inhibitors and local area therapy is expected to increase sensitivity to checkpoint inhibitors.
In a preliminary study of 32 patients, temlimumab (tremelimumab) was used in combination with radiofrequency ablation or TACE. Partial reactions are observed in up to 25% of patients.
Globālā onkologu tīkla medicīnas nodaļa šajā tabulā atsaucei uzskaita pašreizējos imūnterapijas kontrolpunkta inhibitoru monoterapijas un kombinētās terapijas klīniskos pētījumus. Tie, kas vēlas piedalīties, var piezvanīt medicīnas nodaļai, lai veiktu sākotnēju novērtējumu.
Imūno šūnu terapija
CAR-T šūnu terapija
T cells engineered with chimeric antigen receptors (CAR) gain the ability to recognize certain antigens, which allows specific cells (including audzējs cells) to be targeted. CAR-T-based therapy has successfully treated CD19-positive hematological malignancies, which paved the way for its application in solid tumors. In HCC, Glypican-3 (GPC3) is most commonly used as a target for CAR-T therapy and has significant antitumor activity both in vitro and in vivo. Second, alpha-fetoprotein (AFP), which is usually overexpressed in HCC, is also used as a target and has a potent anti-tumor response. There are currently at least 10 phase I / II clinical trials (almost all conducted in China) to study the application of CAR-T cells in advanced HCC.
NK šūnu terapija
NK (dabiskā killer šūna, NK) ir imūnā šūna ar visspēcīgāko pretvēža iedarbību. Visspēcīgākā vieta ir tā, ka tā var tieši un ātri atsvešināt svešķermeņus (vīrusu un baktēriju infekcijas) bez antigēna parādīšanās procesa un citu cilvēku ziņošanas. Šūnas, vēža šūnas, novecojošās šūnas utt.)
NK šūnas, tāpat kā “Molekulārā patruļa”, patrulē asinsritē. Kad viņi atrod svešas šūnas vai mutantas šūnas, kas zaudējušas pašidentifikāciju (sauktas par MHC), NK šūnas receptors nekavējoties nosūta signālu un steidzas uz mērķa šūnas membrānu. Tas nozīmē, ka NK šūnām jābūt kaujas priekšējā līnijā. Tas atbrīvo tam toksiskas daļiņas, ātri izšķīdina mērķa šūnas un izraisa vēža šūnu nāvi 5 minūšu laikā.
Jāatzīmē, ka NK šūnas kā imūnsistēmas galvenā daļa ir visvērtīgākās iedzimtas imūnās šūnas cilvēka ķermenī, taču cilvēka perifērās asinīs tās ir ļoti reti sastopamas, veidojot tikai 5% -10% limfocītu. Šūnas veido 30-50% limfocītu cilvēka aknu aknās. Salīdzinot ar cirkulējošām NK šūnām, NK šūnām aknās ir unikālas fenotipiskas un funkcionālas īpašības, kas parāda augstāku citotoksicitāti audzēja šūnām. Aknu vēža rašanās laikā tiek samazināta NK šūnu īpatsvars un citokīnu (interferona-y) ražošanas funkcija un citotoksiskā aktivitāte. Tādēļ terapijas, kas aktivizē NK šūnas un izmanto tās, lai uzbruktu audzējiem, t.sk.
ude chemoimmunotherapy un adopcijas NK šūnu transplantācija. Pašlaik notiek 7 I / II fāzes klīniskie pētījumi, kuros HCC pacientiem tiek pētīta uz NK šūnām balstīta imūnterapija, un lielākā daļa no tām pieņem adopcijas autologo vai alogēno NK šūnu pārnešanu.
Peptīdu vakcīna
Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.
Iepriekšējs I fāzes pētījums, kurā piedalījās 33 pacienti ar progresējošu HCC, izmantojot GPC3 peptīdu vakcīnu, parādīja, ka vakcīna bija labi panesama, vienam pacientam bija daļēja remisija (1%) un 3 pacientiem 19 mēnešus bija stabila slimība (2%). Deviņdesmit procentiem pacientu pēc indukcijas ar specifisku GPC58 vakcīnu attīstījās citotoksiska T limfocītu atbildes reakcija, kas bija saistīta ar kopējo dzīvildzi. Pašlaik tiek turpināta GPC3 peptīdu vakcīnas un citu terapiju kombinēta lietošana.
Vārdi aknu vēža slimniekiem
Mēs esam iegājuši jaunā ērā hepatocelulārās karcinomas ārstēšanā, kurā drīzumā par pamatu kļūs stratēģijas, kuru pamatā ir imūno kontrolpunktu inhibitori, vai nu kā monoterapiju, vai kombinācijā ar citiem kontrolpunkta inhibitoriem un kināzes inhibitoriem. Turklāt jauni imūnterapijas pētījumi un izstrāde ir devusi vairāk cerību un ārstēšanas iespējas progresīviem pacientiem. Tā kā klīnisko pētījumu ir pārāk daudz, šajā rakstā nav iespējams tos iepazīstināt pa vienam.
