Imūnterapija izmanto zāles, lai palīdzētu organisma imūnsistēmai labāk atpazīt un iznīcināt vēža šūnas. Imūnterapiju var izmantot, lai ārstētu pacientus ar progresējošu kolorektālo vēzi.
Imūnā kontrolpunkta inhibitors
Svarīga imūnsistēmas sastāvdaļa ir tās spēja pasargāt sevi no uzbrukuma normālām ķermeņa šūnām. Šim nolūkam tas izmanto “kontrolpunkta” olbaltumvielas imūnās šūnās, kas darbojas kā slēdži, kas jāieslēdz (vai jāizslēdz), lai sāktu imūnreakciju.
Vēža šūnas dažreiz izmanto šos kontrolpunktus, lai apturētu imūnsistēmas uzbrukumu tām. Tomēr narkotikām, kas vērstas uz šiem kontrolpunktiem, ir lielas izredzes kā vēža ārstēšanas metodēm.
Zāles, ko sauc par kontrolpunkta inhibitoriem, var lietot cilvēki, kuru kolorektālā vēža šūnās ir pozitīvas specifiskas ģenētiskas izmaiņas, piemēram, augsts mikrosatelītu nestabilitātes līmenis (MSI-H) vai viens no neatbilstības labošanas (MMR) ģenētisko izmaiņu veidiem.
Šīs zāles lieto cilvēkiem, kuru vēzis pēc ķīmijterapijas joprojām aug. Tos var arī lietot, lai ārstētu cilvēkus, kuriem vēzis nevar tikt noņemts ķirurģiski, kuriem pēc ārstēšanas rodas recidīvs (recidīvs) vai ir izplatījies uz citām ķermeņa daļām (metastāzes).
Apstiprināta imūnterapiju narkotikas
Apstiprināts PD-1 inhibitors
Pembrolizumabs (Pembrolizumabs, Keytruda) un nivolumabs (Nivolumabs, Opdivo) ir zāles, kuru mērķis ir PD-1, imūnsistēmas šūnu proteīns, ko sauc par T šūnām, kas parasti palīdz novērst šo šūnu uzbrukumu citām ķermeņa šūnām. Bloķējot PD-1, šīs zāles var uzlabot imūnreakciju pret vēža šūnām.
On May 24, 2017, the US FDA approved the PD-1 inhibitor pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) for the treatment of solid audzējs patients with microsatellite highly unstable (MSI-H) / mismatch repair defects (dMMR), The tumor types cover 15 different malignant tumors, including colorectal cancer, small cell lung cancer, and cervical cancer.
2. gada 2017. augustā ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) apstiprināja nivolumabu (Navumab, Opdivo) fluorouracila, oksaliplatīna un irinotekāna ārstēšanai. Mikrosatelīts ar ļoti nestabilu (MSI -H) Metastātiska kolorektālā vēža ārstēšana pieaugušajiem vai bērniem (≥12 gadus veciem) vai neatbilstības novēršanas defektiem (dMMR).
Apstiprināts CTLA-4 inhibitors
Ipilimumabs (Yervoy) ir vēl viena zāle, kas var uzlabot imūnreakciju. To nevar izmantot atsevišķi. Tas jāapvieno ar nivolumabu, kas bloķē CTLA-4, kas ir vēl viens proteīns uz T šūnām.
MSI-High (MSI-High) mCRC veiksmīgais gadījums ir nivolumaba un ipilimumaba kopīga lietošana, kas tika novērtēta II fāzes CheckMate142 pētījumā. Kombinētajā terapijā ORR (objektīvās atbildes reakcijas līmenis) bija 49%, un 5 no 119 pacientiem bija CR (pilnīga atbildes reakcija) un 53 PR (daļēja atbildes reakcija). Lielākā daļa pacientu (n = 82) iepriekš bija saņēmuši fluoruracilu, oksaliplatīnu un irinotekānu. Šiem pacientiem ORR bija 46%, 3 CR un 35 PR.
Saskaņā ar CheckMate-142 datiem FDA apstiprināja kombināciju (Nivolumab + Ipilimumab) pieaugušo un bērnu ārstēšanai no 12 gadu vecuma, ieskaitot mCRC pacientus ar MSI-H vai neatbilstības labošanas defektiem (dMMR). Šie pacienti progresēja pēc ārstēšanas ar fluoruracilu, oksaliplatīnu un irinotekānu.
MSI / dMMR pielietojuma interpretācija kolorektālā terapijā
MSI attiecas uz neatbilstības labojošo gēnu zudumu, ko izraisa DNS metilēšana vai gēnu mutācijas, kā rezultātā mainās mikrosatelītu atkārtotu secību garums. Pētījumā konstatēts, ka MSI-H ir svarīgs imūnterapijai piemērotu audzēju biomarķieris.
MSI ir mikrosatelītu nestabilitāte, MMR (neatbilstības labošana) attiecas uz gēnu neatbilstības labošanas funkciju. Cilvēka neatbilstības labošanas gēns (MMR gēns) pēc transkripcijas un tulkošanas var izteikt atbilstošo neatbilstības labošanas olbaltumvielu. Ja jebkura MMR proteīna ekspresijas zudums var izraisīt defektus šūnas nesakritības labošanas funkcijā, bāzes neatbilstība DNS replikācijas procesā Remonta funkcijas zudums noved pie uzkrāšanās, kas noved pie mikrosatelītu nestabilitātes (MSI) rašanās. Aptuveni 15% kolorektālā vēža izraisa MSI ceļš.
PCR var izmantot, lai noteiktu mikrosatelītu vietu garumu (mikrosatelīti ir īsu DNS sekvenču tandēma atkārtojumi eikariotu genomā) audzēja šūnu DNS un pēc tam salīdzinātu ar atbilstošo normālo šūnu DNS. Popularizējoties un pielietojot NGS (Second Generation Sequencing), papildus tradicionālajai imūnhistoķīmijai un PCR noteikšanai NGS platformā var noteikt arī mikrosatelītu statusu. Lai izprastu autoritatīvās NGS ģenētiskās testēšanas iestādes gan mājās, gan ārvalstīs, lūdzu, sazinieties ar 400-626-9916.
Turklāt audzēja paraugus (ieskaitot ķirurģiskus paraugus un punkcijas paraugus) var izmantot arī četru neatbilstošu gēnu, tostarp: MLH1, MSH2, MSH6 un PMS2, imūnhistoķīmiskai noteikšanai. Kamēr trūkst kāda no šiem četriem proteīniem, audzējs pieder pie dMMR, kas ir neatbilstības labošanas funkcijas defekts. Ja visi četri proteīni ir pozitīvi izteikti un audzējs ir pMMR, neatbilstības labošanas funkcija ir pabeigta.
Ģenētiskā testēšana MSI ziņojumu analīze
Šajā attēlā redzams globālā onkologu tīkla pacients, kuram pēc vietējās ģenētisko testēšanas uzņēmuma (400-626-9916) MSI testēšanas tika atklāts MSI-H. Šim pacientam ir ļoti paveicies un piemērots imūnterapijai.
Vēl vienu globālā onkologu tīkla pacientu ASV Keruis Gene (400-626-9916) pārbaudīja pozitīvi, un visi četri proteīni bija pozitīvi (pozitīvi), kas nozīmē, ka pacients bija pMMR un nebija piemērots iepriekš apstiprinātajai imūnterapijai. .
Galīgo testa rezultātu interpretāciju var iedalīt MSS (mikrosatelīta stabilitāte), MSI-L (maza mikrosatelīta nestabilitāte) un MSI-H (mikrosatelīta augsta nestabilitāte). Parasti dMMR ir ekvivalents MSI-H, un pMMR ir ekvivalents MSS un MSI-L.
Piesardzības pasākumi PD-1 inhibitoru lietošanai
- Šīs zāles tiek ievadītas intravenozas (IV) infūzijas veidā ik pēc 2 vai 3 nedēļām.
- Šo zāļu blakusparādības ir nogurums, klepus, slikta dūša, nieze, izsitumi, apetītes zudums, aizcietējums, sāpes locītavās un caureja.
- Citas nopietnākas blakusparādības rodas retāk. Reizēm imūnsistēma var uzbrukt citām daļām, iespējams, izraisot nopietnas vai dzīvībai bīstamas problēmas plaušās, zarnās, aknās, hormonus ražojošos dziedzeros, nierēs vai citos orgānos.
- Infūzijas laikā reālā laikā jāuzrauga pacienta fiziskais stāvoklis.
Ipilimumaba piesardzības pasākumi medikamentiem
- Šīs zāles lieto kopā ar nivolumabu (Opdivo) kolorektālā vēža ārstēšanai, taču tās nevar lietot atsevišķi. To ievada intravenozas (IV) infūzijas veidā, parasti ik pēc 3 nedēļām 4 ārstēšanas ciklos.
- Šīs zāles visbiežāk novēro nogurumu, caureju, izsitumus un niezi.
- Lietojot šīs zāles, šķiet, ka nopietnas blakusparādības ir biežākas nekā PD-1 inhibitoru lietošana. Tāpat kā PD-1 inhibitori, arī šīs zāles var izraisīt imūnsistēmas uzbrukumu citām ķermeņa daļām, kas var radīt nopietnas problēmas zarnās, aknās, hormonus ražojošos dziedzeros, nervos, ādā, acīs vai citos orgānos. Dažiem cilvēkiem šīs blakusparādības var būt bīstamas dzīvībai.
- Infūzijas laikā reālā laikā jāuzrauga pacienta fiziskais stāvoklis.
Kā izvēlēties imūnterapijas zāles kolorektālā vēža gadījumā?
Amerikāņu kolorektālā vēža eksperts Dr Chiorean teica: “Pacientiem ar MSI-H vairāk dod priekšroku pembrolizumabs vai nivolumabs. Nivolumabu kombinācijā ar ipilimumabu (CTLA-4 inhibitors) lieto reti. Es domāju, ka atšķirība i
s very small. Similarly, some people may argue that CTLA-4 may be better tolerated by the inhibitory response, but I also feel that the toxicity is significantly higher. ”
Dr. Messersmith said that when he needed to quickly obtain therapeutic effects, he used nivolumab and ipilimumab combination therapy. Adding ipilimumab can get an additional 15%–20% response rate. If the patient is symptomatic, it can be added. Even though this may increase adverse reactions, the treatment effect is even greater. This requires an assessment of the patient’s physical condition.
If patients and their families have difficulty in choosing an immunotherapy drug, they can seek domestic authoritative colorectal cancer experts for consultation through the Global Oncologist Network (+91 96 1588 1588) to determine the final, more suitable treatment plan.
