Kolorektālais vēzis ir viens no visizplatītākajiem ļaundabīgajiem audzējiem. Ķīnā saslimstība ar kolorektālo vēzi ir attiecīgi 4. un 3. vietā vīriešu un sieviešu vidū. Nonākot progresējošās slimības stadijā, šo pacientu ārstēšanas stratēģija ir uz ķīmijterapiju balstīta visaptveroša ārstēšana. Salīdzinot ar labāko atbalstošo ārstēšanu, tas var ievērojami pagarināt izdzīvošanas periodu un uzlabot dzīves kvalitāti. Pēdējo divu gadu laikā, padziļinot vēža molekulārās mērķauditorijas izpēti, mērķtiecīgu zāļu efektivitāte kļūst arvien labāka, un blakusparādības ir nelielas, tāpēc ārstiem un pacientiem ir vairāk ārstēšanas iespēju. Apskatīsim kolorektālo Kādas ir pašreizējās vēža ārstēšanas iespējas?
Kolorektālā vēža ārstēšanas plāns
(1) It is recommended to detect the gene status of audzējs K-ras, N-ras and BRAF before treatment, and EGFR is not recommended as a routine test item.
(2) Combined chemotherapy should be used as the first- and second-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer that can tolerate chemotherapy. The following chemotherapy regimens are recommended: FOLFOX or FOLFIRI, or combined with cetuximab (recommended for patients with wild-type K-ras, N-ras, BRAF genes), CapeOx, FOLFOX or FOLFIRI, or combined with bevacizumabs.
(3) Pacientiem ar vairāk nekā trešās līnijas ķīmijterapiju ieteicams izmēģināt mērķtiecīgas zāles vai piedalīties klīniskajos pētījumos. Pacientiem, kuri nelieto mērķtiecīgas zāles pirmās un otrās līnijas terapijā, var apsvērt arī irinotekānu kombinācijā ar mērķtiecīgu zāļu terapiju.
(4) Pacientiem, kuriem trešās līnijas un standarta sistēmas ārstēšana ir bijusi neveiksmīga, ieteicams veikt regofinilu vai klīniskos pētījumus. Pacientiem, kuri pirmās un otrās līnijas ārstēšanā nelieto mērķtiecīgas zāles, var apsvērt arī irinotekānu kombinācijā ar cetuksimabu (ieteicams savvaļas K-ras, N-ras, BRAF gēniem).
(5) Pacientiem, kuri nepieļauj kombinēto ķīmijterapiju, ieteicama fluoruracila + kalcija folināta shēma vai kapecitabīna atsevišķas zāles vai kombinētas zāles. Pacienti ar progresējošu kolorektālo vēzi, kuri nav piemēroti fluoruracila + kalcija leikovorīna terapijas shēmai, var apsvērt vienreizēju ārstēšanu ar raltreksonu.
(6) Pacienti, kuru slimība pēc 4 līdz 6 mēnešiem pēc paliatīvās terapijas ir stabila, bet kuriem joprojām nav izredžu veikt R0 rezekciju, var apsvērt iespēju uzsākt uzturošo terapiju (piemēram, mazāk toksiska fluoruracila + kalcija leikovorīna lietošana vai kapecitabīna atsevišķu zāļu kombinēta ārstēšana, vai apturēt sistēmisku sistēmas ārstēšanu), lai samazinātu kombinētās ķīmijterapijas toksicitāti.
(7) Pacientiem ar BRAF gēna V600E mutāciju, ja vispārējais stāvoklis ir labāks, var apsvērt FOLFOXIRI vai pirmās izvēles terapiju kombinācijā ar bevacizumabu.
(8) Ja progresējošu pacientu vispārējais stāvoklis vai orgānu darbība ir ļoti slikta, tiek ieteikta vislabākā atbalstošā terapija.
(9) Ja metastāze attiecas tikai uz aknām un / vai plaušām, atsaucieties uz aknu metastāžu un plaušu metastāžu ārstēšanas principiem.
(10) Pacientiem ar lokālu kolorektālā vēža recidīvu ieteicams veikt daudznozaru novērtējumu, lai noteiktu, vai viņiem ir iespēja atkārtoti veikt rezekciju vai staru terapiju. Ja tas ir piemērots tikai ķīmijterapijai, tiek pieņemti iepriekš minētie zāļu ārstēšanas principi progresējošiem pacientiem.
Ķīmijterapijas izvēle pacientiem ar kolorektālo vēzi
Ķīmijterapijas zāles, ko pašlaik lieto progresējoša kolorektālā vēža ārstēšanai, ir: fluoruracils (ieskaitot perorālo
Kapecitabīns), oksaliplatīnu un irinotekānu.
universāls
Indukcijas terapija
1. Trīs zāļu plāns
FOLFOXIRI [23]: irinotekāns 165 mg / m2, intravenoza infūzija, d1; oksaliplatīna 85 mg / m2, intravenoza infūzija, d1; LV 400 mg / m2, intravenoza infūzija, d1; 5-FU 1 600 mg / (m2 · d) × 2 d nepārtraukta intravenoza infūzija (kopā 3 mg / m200, infūzija 2 stundas), sākot ar pirmo dienu. Atkārtojiet ik pēc 48 nedēļām.
2. Divu zāļu režīms
(1) Oksaliplatīnā balstītās programmās, piemēram, FOLFOX un CapeOx, redzama resnās zarnas vēža adjuvanta ārstēšana.
(2) Irinotekāna režīms: FOLFIRI: irinotekāns 180 mg / m2, intravenoza infūzija 2 stundas, d1; LV 400 mg / m2, intravenoza infūzija 2 stundas, d1; 5-FU 400 mg / m2, intravenoza bolus injekcija, d1, pēc tam 2 400 mg / m2, nepārtraukta intravenoza infūzija 46 līdz 48 stundas. Atkārtojiet ik pēc 2 nedēļām.
3. Viena zāļu shēma
Ja pacients nevar paciest spēcīgu sākotnējo ārstēšanu, 5-FU / LV vai kapecitabīna infūziju (sīkāku informāciju skatīt papildterapijā) vai vienreizēju irinotekānu (125 mg / m2 irinotekāna, intravenozas infūzijas veidā 30 ~ 90 minūtes, d1, d8, atkārtojot ik pēc 3 nedēļām; vai irinotekāns 300-350 mg / m2, intravenoza infūzija 30-90 minūtes, d1, atkārtojas ik pēc 3 nedēļām). Vai irinotekāns 180 mg / m2, intravenoza infūzija 2 stundas, d1, atkārtojas ik pēc 2 nedēļām.
Pēc iepriekš minētās ārstēšanas, ja pacienta vispārējais stāvoklis nav uzlabojies, jāveic vislabākā atbalstošā terapija.
divi
Uzturošā ārstēšana
OPTIMOX1 pētījums parādīja, ka pacientiem ar metastātisku kolorektālo vēzi, kuri saņem FOLFOX kā pirmās izvēles terapiju, oksaliplatīna stratēģijas “apstāties un iet” periodiska lietošana var samazināt neirotoksicitāti, bet neietekmē izdzīvošanu [26]. Tādēļ pēc 3 līdz 6 mēnešu ilgas divu zāļu kombinētas ķīmijterapijas, piemēram, slimības CR / PR / SD, oksaliplatīna vai irinotekāna ar lielākām nevēlamām reakcijām, var pārtraukt, un citas zāļu uzturēšanas ārstēšanas shēmas turpinās. Līdz audzēja progresēšanai var pagarināt dzīvildzi bez slimības progresēšanas, taču kopējais izdzīvošanas ieguvums nav acīmredzams.
Trīs
Otrās, trešās un nākamās ķīmijterapijas iespējas
Otrās līnijas ķīmijterapijas izvēle ir atkarīga no pirmās līnijas ārstēšanas plāna. Uz oksaliplatīnu un irinotekānu balstītas programmas var būt viena otras pirmā un otrā līnija. Atkarībā no pacienta fiziskā stāvokļa izvēlieties vienu zāļu vai kombinētas ārstēšanas plānu.
Pacientiem ar vairāk nekā trešās līnijas ķīmijterapiju ieteicams izmēģināt mērķtiecīgas zāles vai piedalīties klīniskajos pētījumos. Pacientiem, kuri pirmās un otrās līnijas terapijā nelieto mērķtiecīgas zāles, var apsvērt arī irinotekāna kombināciju ar mērķtiecīgu zāļu terapiju.
Mērķtiecīga kolorektālā vēža ārstēšana
Mērķtiecīgo un imūnterapiju kolorektālā vēža zāles, kas līdz šim apstiprinātas mājās un ārzemēs.
1. Bevacizumabs
Parastais nosaukums: An Wei Ting
Angļu vārds: Avastin
Molekulārās struktūras nosaukums: Bevacizumabs
Galvenās indikācijas: kolorektālais vēzis
Izcelsme: Roche
Bevacizumabs (Avastin®) ir rekombinēta humanizēta monoklonāla antiviela. FDA to apstiprināja 26. gada 2004. februārī, un tā bija pirmā Amerikas Savienotajās Valstīs apstiprināta zāle, kas nomāc audzēja angiogenēzi.
Bevacizumaba kā atsevišķa līdzekļa efektivitāte ir zema, un to parasti ieteicams lietot kombinācijā ar ķīmijterapiju.
Kombinēts ķīmijterapijas režīms: IFL, FOLFIRI, FOLFOX un CapeOX; lietotās devas: 5 mg / kg (2 nedēļu shēma) un 7.5 mg / kg (3 nedēļu shēma).
IFL un bevacizumaba kombinācija progresējoša kolorektālā vēža ārstēšanā palielināja OS no 15.6 mēnešiem līdz 20.3 mēnešiem (AVF2107 pētījums).
Bevacizumabs kombinācijā ar FOLFIRI shēmu kā pirmās izvēles ārstēšanu, efektīvais rādītājs bija 58.7%, PFS bija 10.3 mēneši (FIRE3 pētījums).
Bevacizumabs kombinācijā ar FOLFOX vai FOLFIRI kā pirmās izvēles terapiju, PFS sasniedza 11.3 mēnešus, OS sasniedza 31.2 mēnešus (CALGB80405 pētījums).
2. Cetuksimabs
Parastais nosaukums: Erbitux
Angļu valodas nosaukums: CETUXIMAB SOLUTION for INFUSION
Molekulārās struktūras nosaukums: cetuksimabs
Galvenās indikācijas: kolorektālais vēzis
Izcelsmes vieta: Merkelion, Vācija
Pirms ārstēšanas ar cetuksimabu, pirms visi savvaļas tipa pacienti var lietot cetuksimabu, jāpārbauda RAS gēns. Cetuksimaba efektīvais rādītājs ir tikai aptuveni 20%, un to parasti ieteicams lietot kombinācijā ar ķīmijterapiju.
FOLFIRI un FOLFOX; deva: 400mg / m2 250mg / m2 nedēļā pēc pirmās devas.
RAS savvaļas tipa pacientiem cetuksimabs kopā ar FOLFIRI shēmu vai FOLFOX shēmu rada ievērojami ilgāku PFS un OS nekā ķīmijterapija atsevišķi.
3. Regafini
Parastais nosaukums: Baivango
Angļu vārds: regorafenib
Molekulārās struktūras nosaukums: Regefenib
Galvenās indikācijas: metastātisks kolorektālais vēzis
Izcelsmes vieta: Bayer Corporation
Piemērojamie cilvēki: 2012. gada septembrī FDA apstiprināja Regefini, lai ārstētu progresējošu resnās zarnas vēzi. Ķīnas CFDA 2017. gada maijā ir arī apstiprinājusi regorafenibu fluoruracila, oksaliplatīna un irinotekāna bāzes ķīmijterapijas un anti-VEGF terapijas ārstēšanai 1. Anti-EGFR terapijas (RAS savvaļas tipa) pacienti ar metastātisku kolorektālo vēzi (mCRC).
4. Panitumumabs (panitumumabs)
Parastais nosaukums: Viktibi
Angļu nosaukums: Erbitux cetuksimabs
Molekulārās struktūras nosaukums: panitumumabs
Galvenās indikācijas: metastātisks kolorektālais vēzis
Izcelsmes vieta: amerikānis Amgen
Kolorektālā vēža ārstēšanas zāles Vectibix (panitumumabs) un panitumumabs ir pirmās pilnībā humanizētās monoklonālās antivielas, kuru mērķis ir epidermas augšanas faktora receptors (EGFR). 2005. gada jūlijā Panitumumabs saņēma FDA paātrinātu apstiprinājumu. 2005. gada beigās Amgen un tā partneris Abgenix kopīgi iesniedza FDA licences pieteikumu šim produktam metastātiska kolorektālā vēža ārstēšanai pēc ķīmijterapijas neveiksmes.
5. Ziv-aflibercept (Abercept)
Angļu nosaukums: Zaltrap (ziv-aflibercept infūziju šķīduma pagatavošanai)
Molekulārās struktūras nosaukums: Abecip
Galvenās indikācijas: metastātisks kolorektālais vēzis
Izcelsme: Sanofi
Abecip apstiprināja ASV FDA progresējoša kolorektālā vēža ārstēšanai 2012. gadā. Tās ir himēriskas olbaltumvielu zāles, kas ierobežo audzēja barības vielu piegādi, inhibējot cilvēka asinsvadu endotēlija augšanas faktoru VEGF, tādējādi kavējot audzēja proliferāciju.
Aflibercepts saistās ar cirkulējošu VEGF organismā un darbojas kā “VEGF slazds”. Tādēļ tie kavē asinsvadu endotēlija augšanas faktora VEGF-A un VEGF-B apakštipu un attiecīgi placentas augšanas faktora (PGF) aktivitāti un kavē jaunu asinsvadu augšanu horiona cistās vai audzējos. Var teikt, ka Aflibercept mērķis ir audzēja audu “badošanās”.
6. Ramolimumabs (Cyramza)
Angļu nosaukums: ramucirumab
Molekulārās struktūras nosaukums: Remolumumabs
Galvenās indikācijas: kolorektālais vēzis
Izcelsme: Eli Lilly and Company
Cyramza was approved by the US FDA in 2014 to treat gastric cancer, colorectal cancer and non-small cell lung vēzis.
Palielinoties audzēja audiem, tajā notiks angiogenēzes process, tas ir, jaunu audzēju veidošanās ap audzēja audiem, lai barības vielas nogādātu audzēja šūnās. Tādēļ šī procesa kavēšana var kavēt vairuma audzēju izplatīšanos.
Cyramza ir monoklonālas antivielas, kas galvenokārt kavē jaunu asinsvadu veidošanos ap audzēju un kavē audzēja barības vielu piegādi, saistoties ar asinsvadu endotēlija augšanas faktora receptoru (VEGFR2), tādējādi kavējot audzēja proliferāciju.
7. Frukvininibs
Produkta nosaukums: Aiyoute
Piemērojamie simptomi: 5. septembrī apstiprināts Ķīnā, lai ārstētu iepriekšējo fluoruracilu, oksaliplatīnu un irinotekānu saturošu ķīmijterapiju, kā arī iepriekšēju vai nepiemērotu ārstēšanu ar pretvaskulāru endotēlija augšanas faktoru (VEGF). 1. Pacienti ar metastātisku CRC, kas ārstēti ar anti- epidermas augšanas faktora receptors (EGFR) (RAS savvaļas tips).
7.opdivo
Angļu vārds: nivolumabs
Molekulārās struktūras nosaukums: nivolumabs
Galvenās indikācijas: kolorektālais vēzis
Izcelsmes vieta: Bristol-Myers Squibb
Ono un Bristol Myers Squibb (BMS) kopīgā izpēte un izstrāde, 2014. gada jūlijā ar Japānas Farmācijas un medicīnas ierīču aģentūras (PMDA) apstiprinājumu, 2014. gada decembrī ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) Apstiprināta, apstiprinājusi Eiropas Zāļu aģentūra ( EMA) 2015. gada jūnijā, Ķīnas Pārtikas un zāļu pārvalde (CFDA) apstiprinājusi tirdzniecībai 2018. gada jūnijā, un to pārdeva Ono Pharmaceuticals Japānā, Bristol-Myers Squibb Amerikas Savienotajās Valstīs. To pārdod Eiropā un Ķīnā ar zīmolu. nosaukums Odivo®.
Kolorektālā vēža jaunākais ārstēšanas progress
1) TAS-102 (Lonsurf)
TAS102 ir perorāls ķīmijterapijas līdzeklis, kas sastāv no pretvēža nukleozīdu analoga FTD (trifluortimidīna, trifluridīna) un timidīna fosforilāzes inhibitora TPI.
Ar TAS102 + bevacizumabu ārstētās TT-B grupas mPFS bija 9.2 mēneši, kas bija ievērojami vairāk nekā tradicionāli ārstētās kapecitabīna + bevacizumaba CB grupas 7.8 mēneši. Izdzīvošana bez progresēšanas. Paredzams, ka tas kļūs par jaunu pirmās līnijas ārstēšanas iespēju šādiem pacientiem.
2) Kādas ir izrāvienu terapijas priekšrocības trīs zāļu kombinācijā?
No kombinācija enkorafenibs, binimetinib and cetuximab for BRAF mutation patients is a big change, because multiple studies have shown that the combination of BRAF inhibitors and MEK inhibitors in refractory patients, It can be seen that the reaction rate exceeds 30%, which is unheard of.
Jaunākie dati, kas iesniegti 2018. gada pasaules kuņģa-zarnu trakta vēža kongresā, liecina, ka trīs zāļu kombinācijai ir ne tikai augsts reakcijas līmenis, bet arī ilgstoša PFS un OS. Tāpēc pirmās līnijas terapijā tiek izstrādāti izmēģinājumi. Interesanti, ka šis triplets nesatur citotoksiskas zāles. Tas parāda, ka tas var saprātīgi identificēt audzēja molekulas un radīt ievērojamu klīnisko efektu, neradot lielu toksicitāti.
3) Kāds ir imūnterapijas progress?
Attiecībā uz MSI-H audzējiem nivolumaba un ipilimumaba kombinācijai ir iespēja iegūt pirmās izvēles ārstēšanu, jo efektivitātes dati šķiet ļoti pārliecinoši.
Stabiliem mikrosatelītu audzējiem vajadzētu kombinēt imūnterapiju ar standarta ķīmijterapiju - FOLFOX / bevacizumabu kombinācijā ar nivolumabu.
