Өкпенің қатерлі ісігі проблемасы
Perhaps it is because of the direct feeling of the respiratory system. As the haze continues, we feel more and more people suffering from lung cancer around us. Indeed, lung cancer is the fastest growing malignant tumor in the world. The incidence and mortality of өкпе рагы ерлер арасында бірінші, ал әйелдердің аурушаңдығы мен өлім-жітім бойынша екінші орында тұр. Жыл сайын 17 қарашада «Халықаралық өкпе обырына қарсы күрес күні», ал 2015 жыл «дәл медицинаның бірінші жылы» болып табылады. Осы ерекше күні біз айналамыздағы өкпе рагы бар науқастарға өкпе ісігі туралы көбірек білім береміз деп үміттенеміз: өкпе рагы жазылмайтын ауру емес, өкпе ісігін түсінуден бастап, өкпе ісігінің ғылыми алдын алу және емдеу.
Өкпенің қатерлі ісігінің себептері
Өкпенің қатерлі ісігінің негізгі себептеріне темекі шегу, қоршаған ортаның ластануы, кәсіби әсер, өкпенің созылмалы ауруы және генетикалық сезімталдық жатады. Олардың ішінде темекі шегу өкпенің қатерлі ісігінің бірінші қауіпті факторы болып табылады. Өкпенің қатерлі ісіктерінің 80% -дан астамы темекі шегудің салдарынан деп есептеледі, ал темекі шегушілерде темекі шекпейтіндерге қарағанда өкпенің қатерлі ісігі ауруы 10 еседен жоғары болады. Темекі шекпейтін әйелдерде күйеуі темекі шегетіндіктен өкпенің қатерлі ісігінің даму қаупі 30% жоғарылайды. Атап айтқанда, «үш 20» халық, яғни 20 жылдан астам уақыт бойы темекі шегетіндер, 20 жасқа дейін темекі тарта бастаған адамдар және тәулігіне 20-дан астам темекі тартатындар - барлығы да қауіпті топтар. өкпе рагы үшін. Үндістанда темекі шегушілердің саны өте көп болғандықтан, мұнда өкпенің қатерлі ісігі өте жоғары.
Темекі шегу, кәсіптік әсер ету және қоршаған ортаның ластануы сияқты қоршаған орта факторлары әртүрлі генетикалық тегтері бар адамдар үшін әр түрлі «патогенділікке» ие болады; мысалы, кейбір адамдар «үш 20» шарттарын орындайды, бірақ өкпе рагына ұшырамайды, ал басқалары өкпенің қатерлі ісігін алады. Бұл айырмашылықты генетикалық түрде «генетикалық сезімталдық» деп атайды.
Өкпе рагына сезімталдық
Генетикалық сезімталдық дегеніміз генетикалық факторлардың немесе белгілі бір генетикалық ақаулардың әсерінен оның белгілі бір ауруларға бейімділік сипаттамалары бар екенін білдіреді. Жоғарыда айтылғандай, әр түрлі адамдар бірдей мөлшерде темекі шеккенде, кейбіреулерде өкпе рагы, ал кейбіреулерде өкпе рагы болмайды. Бұл генетикалық сезімталдықпен анықталуы мүмкін. Өкпенің қатерлі ісігінің генетикалық сезімталдығы - өкпенің қатерлі ісігін зерттеудің тағы бір маңызды бағыты. Өкпенің қатерлі ісіктерінің кейбір бөлігі отбасылық өкпенің қатерлі ісіктерін қоспағанда, тікелей генетикалық факторлармен байланысты болмаса да, геном бойынша ассоциация талдауының әдістері арқылы ғалымдар өкпенің қатерлі ісігінің генетикалық сезімталдығына байланысты кейбір гендер мен локустарды тапты.
Р450 цитохромы отбасы көптеген маңызды дәрілік заттардың метаболизміне қатысатын маңызды тотығатын метаболикалық фермент болып табылады. Отбасының бірнеше мүшелері, CYP1A1, CYP1B1, CYP2D6 және CYP2A13, гендерде өкпенің қатерлі ісігі қаупімен байланысты бірнеше орынға ие. Бұл темекі шегу және қоршаған ортаны ластаушы заттар сияқты организмге әкелінетін химиялық заттардың метаболизм қабілеттілігімен байланысты: метаболизм қабілеті нашар адамдар өкпелік тінге зақым келтіруі мүмкін полициклдік хош иісті көмірсутектер (PAH) сияқты заттарды жинай алады.
In addition, a cohort study of 5,739 patients with sporadic lung cancer and 5,848 healthy controls controlled the genetic susceptibility site at the rs2736100 (TERT) site on chromosome 5, and the TT genotype at this site was associated with a high incidence of lung cancer. TERT is a telomerase reverse transcriptase, under physiological conditions, it inhibits ісік production, but mutants may lose or reduce the function of the enzyme, thereby prone to tumors.
Әрине, өкпенің қатерлі ісігіне байланысты генетикалық бейімділікке қатысты көптеген зерттеулер бар, және тек бірнеше. Зерттеулердің тереңдеуімен өкпе рагына сезімталдықтың гендері көбірек анықталады және осы сезімтал орындар мен ақыр соңында болатын өкпе рагы арасындағы байланыс та біртіндеп ашылады деп есептеледі.
Өкпенің қатерлі ісігіне арналған дәл дәрі
“Precision medicine” is an emerging method of disease prevention and treatment, which is based on understanding the individual’s genes, environment and lifestyle. At present, precision medicine is the most mature, or the most effective, is кіші жасушалық емес өкпе қатерлі ісігі (NSCLC), which accounts for more than 80% of lung cancer. Surgery is still the most effective treatment, but it is only suitable for a small number of patients with non-localized metastases in NSCLC, and many patients will still relapse after surgery. In recent years, the role of epidermal growth factor receptor (EGFR) in the tumorigenesis of lung cancer and targeted therapy for EGFR are gradually being clinically recognized. Clinically reasonable screening of EGFR targeted therapy targets and determination of test results play an extremely important role in treatment The important role becomes the key to treatment. At the same time, KRAS and BRAF mutations and ALK gene rearrangement and the role of PD-L1 gene in lung cancer targeted therapy have also been gradually recognized clinically.
Egfr
Эпидермиялық өсу факторы рецепторы (EGFR) және оның отбасы мүшелері жасушалардың көбеюін, апоптозын, көші-қонын және ісік ангиогенезін реттеу арқылы канцерогендік маңызды рөл атқарады. EGFR сигнал беру молекулаларының өзгеруі әртүрлі қатерлі ісіктердің пайда болуы мен дамуын қамтиды. EGFR мутациясының қатерлі ісік ауруын тудыратын механизмі толық анықталмағанымен, EGFR мутациясы тирозин ақуызының киназа белсенділігін күшейте алатыны анық.
Құрама Штаттарда және Азияда кіші жасушалы емес өкпенің қатерлі ісігі бар науқастардың шамамен 10% және 35% -ында EGFR мутациясы бар. Бұл мутациялар көбінесе 18-21 экзондарында болады, оның мутациясының 90% -ы экзон 19-ы жою немесе экзондар. Son 21 L858R нүктелік мутациясы. Бұл мутациялар EGFR киназа белсенділігін жоғарылатып, төменгі ағыс сигнал беру жолдарының белсенуіне әкеледі. Көп жағдайда EGFR мутациясы көбінесе мутацияның немесе қайта құрылымдаудың басқа түрлерімен жүреді, мысалы, KRAS мутациясы және ALK қайта құрылымы.
Қазіргі уақытта EGFR үшін жасалған молекулалық мақсатты препараттар негізінен екі санатқа бөлінеді: 1. Гефитиниб және эрлотиниб және изотиниб сияқты шағын молекулалық тирозинкиназа тежегіштері (TKI), Қытайда дербес дамыған, үшеуі тирозинкиназаның белсенділігін тежей алады. EGFR жасушаішілік доменінде; 2. Цетуксимаб және панитумумаб сияқты моноклоналды антиденелерге қарсы дәрілер (mAb), екеуі де EGFR жасушадан тыс аймағына байланысады, бұғаттау лигандтың EGFR активтенуіне байланысты. Жоғарыда аталған препараттар жасушаішілік және жасушадан тыс жолдар арқылы EGFR-дозаланған жасуша ішілік сигнализация жолдарын бұғаттайды, осылайша ісік жасушаларының өсуі мен көші-қонын тежейді, ісік жасушаларының апоптозына ықпал етеді және химиотерапия сезімталдығын жоғарылатады.
КРАС
RAS - адам ісіктерінің кең таралған онкогені. RAS гендер тобында адам ісіктерімен байланысты гендер K-ras, H-ras және N-ras-дан тұрады. Олардың ішінде К-рас (в-Ки-рас2 мұрин Кирстен саркома вирус онкогені Гомологтардың ең жоғары мутация көрсеткіші 17-25% құрайды; сонымен бірге K-ras гені де барлық ісіктердегі ең жоғары мутация жиілігімен онкогенді ген болып табылады және ісіктердің шамамен 10-20% K-ras-тың аномальды активтенуімен байланысты. Жасушаның өсу жолын басқара алады; қалыптан тыс болса, ол жасушаның өсуін жалғастырады және апоптоздың алдын алады, бұл өз кезегінде қатерлі ісікке әкеледі.
K-ras ақуызы EGFR сигнал беру жолының төменгі ағысында да негізгі реттеуші болып табылады. K-ras генінің мутациясынан кейін ол әрдайым активтендірілген күйде болады, сондықтан оған EGFR ағындық сигналы әсер етпейді. Бұл жағдайда EGFR мақсатты препараттарымен емдеу жарамсыз. К-рас геніндегі канцерогендік мутациялардың ең көп тараған тәсілі - N-терминалдағы 12, 13 және 61 кодондарындағы нүктелік мутациялар, ал кодон 12 мутациясы ең кең таралған.
БРАФ
BRAF (мурин саркомасының сүзгі токсині (v-raf) канцерогенді гомолог B1) - гендік лока
EGFR сигнал беру жолында KRAS төмен ағып, MAPK жолында серин / треонин протеинкиназасын кодтайды. Фермент RAS-дан MEK1 / 2 сигналын өткізеді және осылайша жасушадағы әртүрлі биологиялық оқиғаларды реттеуге қатысады.
Үйдегі және шетелдегі зерттеу топтары BRAF өкпенің қатерлі ісігінің мутацияларының әр түрлі пропорцияларына ие екендігін хабарлады. Бұл мутациялар негізінен 15 экзонының активтену аймағында орын алды және олардың шамамен 92% -ы 1799 нуклеотидінде орналасты (Т мутациясы А), нәтижесінде глутамин қышқылы (V600E) кодталған валинге ауыстырылды. Бұл мутация пациенттердің антитело цетуксимаб сияқты препараттарға төзімділігін тудыруы мүмкін.
Верофинил MAPK/ERK жолының кіреберісінде орналасқан BRAF ақуызын селективті тежейтін тирозинкиназаның рецепторлы емес тежегіші болып табылады. Қатерлі ауруларды емдеуге рұқсат етілген меланома, бұл BRAF (V600E мутация) генін тасымалдайтын ісіктерге арналған бірінші мақұлданған тирозинкиназа ингибиторы. Клиникалық зерттеулер осы меланомамен ауыратын науқастар үшін препараттың тиімді көрсеткіші 42.9% екенін көрсетті, бірақ мутацияға ұшырамағандар үшін негізінен тиімсіз.
ALK
ALK (анапластикалық лимфома киназа) гені тирозинкиназа рецепторын кодтайды және инсулин рецепторларының суперсемьясына жатады. ALK ақуыздары мидың дамуында маңызды рөл атқарады және белгілі бір нейрондардың жүйке жүйесіне әсер етуі мүмкін. FDA ALK оң прогрессиясы бар немесе кризотинибті пайдалана алмайтын метастатикалық шағын жасушалы емес өкпе обыры бар емделушілерге ZYKADIA мақұлдайды, ал кризотиниб (XALKORI) ALK оң шағын жасушалы емес өкпе обыры бар емделуші үшін FDA мақұлдайды. Қайта ұйымдастырылған ALK NSCLC жиілігінің 5% құрайды. 2010 жылы New England Journal of Medicine 82 өкпенің қатерлі ісігінің 1001-сі 60.8% тиімділікпен ALK-оң дәрілер екенін хабарлады. Кризотиниб алу үшін рандомизацияланған ALK оң (соның ішінде платина негізіндегі химиотерапия сәтсіздігі) бар 347 пациент және химиотерапия ісіктерді бақылау үлесін айтарлықтай жақсартты.
Клиникалық зерттеулер көрсеткендей, церитинибті ALK-балқытылған кіші жасушалы емес өкпенің қатерлі ісігі бар 180 пациентке пациенттердің 60% -ында тиімді дәрілік реакциялар болған, оның ішінде кризотинибті қабылдаған 121 пациенттің реакция деңгейі 55.4%, 59 ешқандай ем алмаған пациенттердің жауап беру деңгейі 69.5% құрайды. PD-L1 PDCD1 (Progammed cell1, PD1) гені иммуноглобулиннің І типті трансмембраналық гликопротеинді кодтайды, ол оның лигандарымен байланысты PD-L1, PD- L2 тіркесімі лимфоциттердің активтенуіне тежегіш әсер етеді, теріс ортаға шығады иммундық жауаптың реттеуші сигналы және ісікке қарсы Т жасушаларының апоптозын тудырады. PD1 Bcl-2 генін реттеу арқылы лимфа түйіндеріндегі антигенге тән Т жасушаларын да басқара алады. Жинақтау. Ол ісікогенезде, вирустық инфекцияларда және аутоиммунды ауруларда ерекше реттеуші рөл атқарады. PD1 және оның PD-L1 лиганы B7 тұқымдасының ко-стимуляторлы молекуласына жатады. Бұл молекуланың тіндік экспрессиясының кең профилі және кейбір ісік жасушаларының сызықтарында жоғары экспрессиясы бар. Көптеген зерттеулер бұл ісіктердің иммундық қашу механизмімен байланысты екенін көрсетті. PD1 және оның PD-L1 лиганты арқылы сигнал беру жолы иммунологиялық араласу арқылы ауруды клиникалық емдеу әдістерінің біріне айналуда.
PD-L1
Протеин молекулалары қалыпты тіндерде әрең экспрессияланады, бірақ олар адамның өкпе ісігінің бетінде барлық жерде кездеседі, Аналық без қатерлі ісігі, colon cancer, renal cancer and melanoma. Studies have speculated that it can make tumor cells have the magical ability to escape immune response. . By inhibiting PD1 or PD-L1 to activate the anti-tumor activity of T cells and maintain its ability to detect and attack cancer cells, it can provide new ideas for cancer treatment. More than 200 patients with different types of tumors were enrolled in two different clinical trials. The largest cohort samples included melanoma and non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Both trials reported surprisingly long-lasting response rates (6–17% in the anti-PDL1 group and 18–28% in the anti-PD1 group), especially for melanoma patients (17% and 28% in both groups) , And the incidence of drug-related adverse events is also low (9% and 14% for grade 3 and 4 drug-related adverse events, respectively). More importantly, in the anti-PD1 group, the response rate of tumor patients with positive PD-L1 expression was 36%. It is worth noting that the trial purpose and sustained response rate of NSCLC patients also meet the trial requirements, and such patients are known for their resistance to иммунотерапия. Бұл ісіктердің барлық түрлеріне қатысты ең сәтті иммунотерапия стратегиясы, ісікке тұрақты жауап беру жылдамдығы 10-15% құрайды.
Дәл медицинаның тұжырымдамасы ілгерілей берген сайын, клиника тіндердің көздерін емес, ісіктерді ажырату үшін мутацияны қолдана бастады. Мысалы, егер байланысты гендік мутация сүт безі обыры мақсатты дәрі өкпенің қатерлі ісігінде кездеседі, содан кейін бұл сүт безі қатерлі ісігіне қарсы дәрі өкпе ісігін емдеуде қолданылуы мүмкін; Ұлттық онкологиялық институт (NCI) байланысты клиникалық зерттеулерді бастады (NCI-MATCH). Менің ойымша, жақын арада бұл түсінік емханада толық жүзеге асады.
Өкпе рагының алдын алу
Өкпенің қатерлі ісігін ғылыми тұрғыдан алдын алу үшін белсенді және пассивті темекі шегуден бас тарту, өкпенің созылмалы ауруларына назар аудару және белсенді түрде емдеумен қатар, ауаның ішкі және сыртқы ластануын азайту, желдетуден кейін желдетуді ұстап тұрудан басқа, жыл сайын медициналық тексерулерден өту керек. Мұның танымалдылығы өкпенің қатерлі ісігін ерте анықтауда маңызды рөл атқарды. Қарапайым адамдар үшін олардың генетикалық негіздерін түсіну және өзін-өзі тану салауатты өмірге кепілдік береді.
