Иммунотерапия және қатерлі ісіктерді емдеу
In recent years, the popularity of immunotherapy in the field of oncology is continuing to rise. Lancet Oncol published the preliminary results of the Keynote-012 study evaluating the efficacy of the PD-L1 inhibitor pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer on May 3, which attracted a lot of attention. Professor Elizabeth C Smyth of the Royal Marsden Hospital in England interpreted the study, which can bring us some thoughts and inspirations.
Асқазанның асқынған қатерлі ісігінің болжамы нашар, ал метастатикалық науқастардың 10-15% -дан азы 2 жылдан астам уақыт өмір сүре алады. HER2-позитивті асқазан рагымен ауыратын науқастарды екінші қатарлы емдеуге арналған трастузумаб және рамолузумаб жалпы өмір сүруді аздап жақсарта алады. Асқазан қатерлі ісігі саласындағы терапевтік дәрілердің сәтсіздікке ұшырауының мысалдары көп болғандықтан, бұл дәрі-дәрмектер аз жетістікке жеткен сияқты. Асқазанның қатерлі ісігін емдеудің қазіргі күрделі жағдайында профессор Кей Муро және оның әріптестері жүргізген Keynote-012 зерттеуі бастапқыда оң нәтиже көрсетті, бұл PD-L1 ингибиторларының асқазанның қатерлі ісігінде әлеуетті терапевтік маңызы бар екенін көрсетті.
Keynote-012 зерттеуінің нәтижелері таңқаларлық
Keynote-012 зерттеуінде асқазан асқазанының қатерлі ісігі бар PD-L1-позитивті науқастар анти-ПД-1 антиденесін пембролизумабпен аурудың өршуіне немесе төзгісіз жағымсыз құбылыстарға дейін қабылдады. Зерттеу барысында асқазан асқазанының қатерлі ісігі бар 162 науқас тексерілді, олардың 65-і (40%) PD-L1 экспрессиясына оң болды, ақырында 39 (24%) пациенттер осы халықаралық көп фазалы 1B фазалық зерттеуге тіркелді. 17 пациенттің 32-сінде (53%) ісік регрессиясы болды; Бағаланған тиімділігі бар 8 пациенттің 36-і (22%) ішінара ремиссияны растады. Бұл ремиссия коэффициенті басқа қатерлі ісіктердегі иммунотерапиялық сынақтардың нәтижелерімен сәйкес келеді, орташа жауап беру уақыты 40 апта, ал ауру ремиссиясы бар 4 пациенттің 36-еуі (11%) есеп беру уақытына аурудың дамуын көрсетпеді. Күтілгендей, 9 пациент (23%) иммунитетке байланысты жағымсыз құбылыстарды бастан кешірді. Иммунитетке байланысты жағымсыз құбылыстарға байланысты бірде-бір науқас емдеуді тоқтатпады. Екінші қатардағы химиотерапия сынамасындағы пациенттердің 11% -дан 30% -мен салыстырғанда нәтижелер өте таңқаларлық болды. Жуырдағы халықаралық асқазан рагы клиникалық сынақтарының өмір сүру нәтижелеріне аймақтық айырмашылықтар әсер ететіндігін ескере отырып, Кей Муро және оның әріптестері Keynote-012 сынамасында азиялық және азиялық емес пациенттердің өмір сүруі ұқсас екенін одан әрі дәлелдеді.
PD-L1 экспрессиясы иммунотерапияның тиімділігін болжай ала ма?
Keynote-012 тестілік скринингі PD-L1 экспрессиясын анықтау үшін иммуногистохимияны қолданады. Ісік жасушалары, иммундық жасушалары немесе осы екі жасушалық массасы бар науқастар сынаққа қатысу үшін кем дегенде 1% PD-L1 экспрессиясын қажет етеді. Содан кейін автор PD-L1 мәртебесін әртүрлі талдаулар көмегімен қайта бағалады. Екінші талдаудың нәтижелері ісік жасушаларында емес, иммундық жасушаларда PD-L1 экспрессиясының пембролизумабтың асқазан ісігіндегі тиімділігімен байланысты екендігін көрсетеді. Екіншіден, бағалауға болатын 8 биопсияның 35-інің теріс PD-L1 нәтижесі болды. Бұл нәтижелер жалпы PD-L1 талдауының күрделілігін, әсіресе асқазан рагы үшін биомаркерлерді бағалауды көрсетеді. Бұл ауытқу емдеуден кейінгі PD-L1 экспрессиясының динамикалық өзгеруіне, бағалау әдістерінің айырмашылығына және асқазан рагының біртектілігіне байланысты болуы мүмкін. Сондықтан, өткен клиникалық зерттеулерде биомаркер скринингісіз, PD-L1 сияқты көрінетін теріс пациенттері бар пациенттердің аурудың ремиссиясы үшін анти-PD1 есірткі емін қабылдағаны биомаркер экспрессиясының гетерогенділігімен байланысты ма, жоқ па, әлде нақты корреляция бар ма, жоқ па белгісіз. биомаркерлер мен тиімділік арасында. Әрі қарай зерттеу қажет
PD-L1 экспрессиясын және оның асқазан рагы иммунотерапиясындағы шынайы және тиімді болжамды биомаркер болып табылатындығын бағалаудың ең жақсы әдісі. Авторлар сонымен қатар интерферонды гамма-геннің экспрессиясының алғашқы нәтижелерін тіндердің алғашқы зақымдануын тәуелсіз болжаудың биомаркері ретінде баяндайды. Егер бұл нәтиже расталса, бұл болашақта иммуногистохимиямен байланысты кейбір проблемаларды болдырмауға көмектеседі.
Одан әрі ойлануды қажет ететін мәселелер
Әрине, Keynote-012 сияқты кішкене сынамалық сынақ кейбір қиындықтар тудыратыны сөзсіз. Біріншіден, бұрын алынған химиотерапия мен пембролизумабтың тиімділігі арасында өзара әрекеттесу бар-жоғы белгісіз. Жауап берген кейбір пациенттер пембролизумабқа дейін тек бірінші немесе одан аз химиялық терапияны алғанымен, жауап беретін науқастардың көпшілігі (63%) екінші немесе одан да көп ісікке қарсы терапия алған. Сонымен қатар, Keynote-012 бастапқы клиникалық сынақтардың кішігірім үлгісі болып табылады және асқазанның қатерлі ісігі бар, өмір сүру деңгейі қысқа науқастардың көпшілігіне енгізілмейді, бұл иммунотерапиямен байланысты салыстырмалы түрде баяу жауап беру жылдамдығын және кездейсоқ өтіріктерді тудыруы мүмкін.
Прогресстің нәтижелері екіталай. Жүргізіліп жатқан бірнеше клиникалық зерттеулер асқазан рагымен ауыратын науқастар үшін оңтайлы иммунотерапия уақытын анықтауға тырысады. Екіншіден, теория бойынша, тұрақсыз микросомалары бар асқазан рагы бар науқастар иммунотерапияға неғұрлым қолайлы болуы керек, және
Keynote-012 сынамасында пембролизумабпен емделген микросателлит тұрақсыздығы бар науқастардың тек жартысы жауап берді. Асқазан рагының бұл кіші түрі жалпы асқазан рагымен ауыратындардың 22% құрайды және әрі қарай зерттеуге тұрарлық. Сонымен, асқазан рагының иммунотерапиялық клиникалық зерттеуінің оң нәтижелерін бағалайтын параметрлерді де мұқият қарау қажет. Keynote-012 сынамасында аурудың ремиссиясын бастан кешірген пациенттердің үлесі паклитакселмен және аралас рамолизумабпен RAINBOW сынағымен салыстырғанда аз болды. Шын мәнінде, Keynote-012 тесті таза статистикалық анықтамадан теріс. Емдеуге жауап берген пациенттерде прогрессиясыз өмір сүру және жалпы өмір сүру айтарлықтай жақсарған жоқ. Болашақта жүргізіліп жатқан клиникалық зерттеулер де осы мәселелерге назар аударуы қажет.
Меланомада анти-CTLA-4 және анти-ПД-1 еміне байланысты клиникалық зерттеулер өте сәтті болды. Салыстырмалы түрде, Keynote-012 сынақ нәтижелері сәл оптимистік болып көрінеді. Алайда асқазан рагының дүниежүзілік өлім-жітімі бүкіл әлемде қатерлі меланомадан үш есе көп, сондықтан бұл зерттеудің нәтижелері әлі де өте маңызды. Тиімді емдеу әдістерін қолданбайтын асқазан рагымен ауыратын науқастардың көпшілігінің қазіргі кездегі нәтижелері аурудың ұзақ мерзімді ремиссиясына қол жеткізуге бағытталған алғашқы қадам болып табылады.Соңғы жылдары онкология саласындағы иммунотерапияның танымалдығы артып келеді. 012 мамырда асқазанның қатерлі ісігі бар науқастарда PD-L1 ингибиторы пембролизумабтың тиімділігін бағалайтын Keynote-3 зерттеуінің алдын-ала нәтижелері, бұл көпшіліктің қызығушылығын тудырды.Англиядағы Марсден патшалық ауруханасының профессоры Элизабет С Смит зерттеуді түсіндірді, бұл бізге кейбір ойлар мен шабыттар әкелуі мүмкін.
Асқазанның асқынған қатерлі ісігінің болжамы нашар, ал метастатикалық науқастардың 10-15% -дан азы 2 жылдан астам уақыт өмір сүре алады. HER2-позитивті асқазан рагымен ауыратын науқастарды екінші қатарлы емдеуге арналған трастузумаб және рамолузумаб жалпы өмір сүруді аздап жақсарта алады. Асқазан қатерлі ісігі саласындағы терапевтік дәрілердің сәтсіздікке ұшырауының мысалдары көп болғандықтан, бұл дәрі-дәрмектер аз жетістікке жеткен сияқты. Асқазанның қатерлі ісігін емдеудің қазіргі күрделі жағдайында профессор Кей Муро және оның әріптестері жүргізген Keynote-012 зерттеуі бастапқыда оң нәтиже көрсетті, бұл PD-L1 ингибиторларының асқазанның қатерлі ісігінде әлеуетті терапевтік маңызы бар екенін көрсетті.
Keynote-012 зерттеуінің нәтижелері таңқаларлық
Keynote-012 зерттеуінде асқазан асқазанының қатерлі ісігі бар PD-L1-позитивті науқастар анти-ПД-1 антиденесін пембролизумабпен аурудың өршуіне немесе төзгісіз жағымсыз құбылыстарға дейін қабылдады. Зерттеу барысында асқазан асқазанының қатерлі ісігі бар 162 науқас тексерілді, олардың 65-і (40%) PD-L1 экспрессиясына оң болды, ақырында 39 (24%) пациенттер осы халықаралық көп фазалы 1B фазалық зерттеуге тіркелді. 17 пациенттің 32-сінде (53%) ісік регрессиясы болды; Бағаланған тиімділігі бар 8 пациенттің 36-і (22%) ішінара ремиссияны растады. Бұл ремиссия коэффициенті басқа қатерлі ісіктердегі иммунотерапиялық сынақтардың нәтижелерімен сәйкес келеді, орташа жауап беру уақыты 40 апта, ал ауру ремиссиясы бар 4 пациенттің 36-еуі (11%) есеп беру уақытына аурудың дамуын көрсетпеді. Күтілгендей, 9 пациент (23%) иммунитетке байланысты жағымсыз құбылыстарды бастан кешірді. Иммунитетке байланысты жағымсыз құбылыстарға байланысты бірде-бір науқас емдеуді тоқтатпады. Екінші қатардағы химиотерапия сынамасындағы пациенттердің 11% -дан 30% -мен салыстырғанда нәтижелер өте таңқаларлық болды. Жуырдағы халықаралық асқазан рагы клиникалық сынақтарының өмір сүру нәтижелеріне аймақтық айырмашылықтар әсер ететіндігін ескере отырып, Кей Муро және оның әріптестері Keynote-012 сынамасында азиялық және азиялық емес пациенттердің өмір сүруі ұқсас екенін одан әрі дәлелдеді.
PD-L1 экспрессиясы иммунотерапияның тиімділігін болжай ала ма?
Keynote-012 тестілік скринингі PD-L1 экспрессиясын анықтау үшін иммуногистохимияны қолданады. Ісік жасушалары, иммундық жасушалары немесе осы екі жасушалық массасы бар науқастар сынаққа қатысу үшін кем дегенде 1% PD-L1 экспрессиясын қажет етеді. Содан кейін автор PD-L1 мәртебесін әртүрлі талдаулар көмегімен қайта бағалады. Екінші талдаудың нәтижелері ісік жасушаларында емес, иммундық жасушаларда PD-L1 экспрессиясының пембролизумабтың асқазан ісігіндегі тиімділігімен байланысты екендігін көрсетеді. Екіншіден, бағалауға болатын 8 биопсияның 35-інің теріс PD-L1 нәтижесі болды. Бұл нәтижелер жалпы PD-L1 талдауының күрделілігін, әсіресе асқазан рагы үшін биомаркерлерді бағалауды көрсетеді. Бұл ауытқу емдеуден кейінгі PD-L1 экспрессиясының динамикалық өзгеруіне, бағалау әдістерінің айырмашылығына және асқазан рагының біртектілігіне байланысты болуы мүмкін. Сондықтан, өткен клиникалық зерттеулерде биомаркер скринингісіз, PD-L1 сияқты көрінетін теріс пациенттері бар пациенттердің аурудың ремиссиясы үшін анти-PD1 есірткі емін қабылдағаны биомаркер экспрессиясының гетерогенділігімен байланысты ма, жоқ па, әлде нақты корреляция бар ма, жоқ па белгісіз. биомаркерлер мен тиімділік арасында. Әрі қарай зерттеу қажет
PD-L1 экспрессиясын және оның асқазан рагы иммунотерапиясындағы шынайы және тиімді болжамды биомаркер болып табылатындығын бағалаудың ең жақсы әдісі. Авторлар сонымен қатар интерферонды гамма-геннің экспрессиясының алғашқы нәтижелерін тіндердің алғашқы зақымдануын тәуелсіз болжаудың биомаркері ретінде баяндайды. Егер бұл нәтиже расталса, бұл болашақта иммуногистохимиямен байланысты кейбір проблемаларды болдырмауға көмектеседі.
Одан әрі ойлануды қажет ететін мәселелер
Әрине, Keynote-012 сияқты кішкене сынамалық сынақ кейбір қиындықтар тудыратыны сөзсіз. Біріншіден, бұрын алынған химиотерапия мен пембролизумабтың тиімділігі арасында өзара әрекеттесу бар-жоғы белгісіз. Жауап берген кейбір пациенттер пембролизумабқа дейін тек бірінші немесе одан аз химиялық терапияны алғанымен, жауап беретін науқастардың көпшілігі (63%) екінші немесе одан да көп ісікке қарсы терапия алған. Сонымен қатар, Keynote-012 бастапқы клиникалық сынақтардың кішігірім үлгісі болып табылады және асқазанның қатерлі ісігі бар, өмір сүру деңгейі қысқа науқастардың көпшілігіне енгізілмейді, бұл иммунотерапиямен байланысты салыстырмалы түрде баяу жауап беру жылдамдығын және кездейсоқ өтіріктерді тудыруы мүмкін.
Прогресстің нәтижелері екіталай. Жүргізіліп жатқан бірнеше клиникалық зерттеулер асқазан рагымен ауыратын науқастар үшін оңтайлы иммунотерапия уақытын анықтауға тырысады. Екіншіден, теория бойынша, тұрақсыз микросомалары бар асқазан рагы бар науқастар иммунотерапияға неғұрлым қолайлы болуы керек, және
Keynote-012 сынамасында пембролизумабпен емделген микросателлит тұрақсыздығы бар науқастардың тек жартысы жауап берді. Асқазан рагының бұл кіші түрі жалпы асқазан рагымен ауыратындардың 22% құрайды және әрі қарай зерттеуге тұрарлық. Сонымен, асқазан рагының иммунотерапиялық клиникалық зерттеуінің оң нәтижелерін бағалайтын параметрлерді де мұқият қарау қажет. Keynote-012 сынамасында аурудың ремиссиясын бастан кешірген пациенттердің үлесі паклитакселмен және аралас рамолизумабпен RAINBOW сынағымен салыстырғанда аз болды. Шын мәнінде, Keynote-012 тесті таза статистикалық анықтамадан теріс. Емдеуге жауап берген пациенттерде прогрессиясыз өмір сүру және жалпы өмір сүру айтарлықтай жақсарған жоқ. Болашақта жүргізіліп жатқан клиникалық зерттеулер де осы мәселелерге назар аударуы қажет.
Меланомада анти-CTLA-4 және анти-ПД-1 еміне байланысты клиникалық зерттеулер өте сәтті болды. Салыстырмалы түрде, Keynote-012 сынақ нәтижелері сәл оптимистік болып көрінеді. Алайда асқазан рагының жыл сайынғы өлім-жітімі бүкіл әлемде қатерлі меланомадан үш есе көп, сондықтан бұл зерттеудің нәтижелері әлі де өте маңызды. Тиімді емдеу әдістерін қолданбайтын асқазан рагымен ауыратын науқастардың көпшілігі үшін қазіргі кездегі нәтижелер аурудың ұзақ мерзімді ремиссиясына қол жеткізуге бағытталған алғашқы қадам болып табылады.
