Ұсақ жасушалы емес өкпе рагы және миға метастаз
Previously, non-small cell lung cancer (NSCLC) brain metastases had a poor prognosis, with a median survival time of 7 months. But tumor-specific mutations have triggered a wave of targeted therapies for these brain metastases and can improve overall survival time. ALK rearrangement can be seen in about 2%–7% of NSCLC, so it has become a therapeutic target for advanced NSCLC. Professors Zhang Isabella and Lu Bo from the United States recently published a related review in The Lancetonology, which is now introduced as follows:.
Crizotinib is the first approved anti-ALK tyrosine kinase inhibitor after showing excellent comprehensive effects, but this effect has not been translated into the control of intracranial lesions. The central nervous system (CNS) is a common site of involvement in disease progression. Up to 60% of patients will experience metastasis at this site during treatment with crizotinib: this is due to poor intracranial penetration of the drug and the inherent resistance of the ісік механизмі.
Екінші буынның АЛК ингибиторлары интракраниальды зақымдануды жақсы басқарады, бірақ олар сәйкес келмейді, бұл бізге емдеудің басқа нұсқаларын зерттеуді қажет етеді. Бұл мақалада АЛК-нің ОЖЖ метастазындағы рөлі, бас сүйек ішілік зақымданулардың ALK мақсатты терапиясы және қазіргі емдеу әдістеріне төзімділігі қарастырылған.
Гематоэнцефалдық бөгеттің рөлі
Ми-қан кедергісі миды улы заттардың енуінен қорғайды, сонымен қатар жүйелік дәрі-дәрмектің ми паренхимасына жетуін қиындатады. Блоктау тұрғысынан гематоэнцефалдық тосқауылдың бірнеше сипаттамалары бар: мысалы, эндотелий жасушалары мен перициттер мен астроциттерді қосатын күрделі тірек құрылымы арасындағы үздіксіз тығыз байланыс паракриндік өткізгіштік арқылы гематоэнцефалдық бөгетті реттей алады; шеткі капиллярлардан шамамен 100 есе жоғары қарсылық, кейбір полярлық молекулаларды іріктеп блоктайды.
Гематоэнцефалдық бөгет арқылы өтетін жүйелі емдеудің бір бөлігі эффлюкс тасымалдағыштар арқылы шығарылады. Көбінесе ағынды тасымалдаушылар - Р-гликопротеин, көп дәрілікке төзімді протеин 1-6, ABCG2.
In the case of metastasis, the integrity of the blood-brain barrier is impaired. At this time, the vascular structure there is more like the vascular structure of the tumor-originating tissue, and the damaged tight junction appears as a highly permeable vasculature. Strategies for increasing the permeability of the blood-brain barrier include physically destroying its barrier through radiotherapy, hypertonic agents, high-intensity beam ultrasound, and bradykinin analogs.
More targeted programs related to ALK inhibitors can inhibit the drug from pumping out and more efficiently transport it to brain parenchyma and tumor cells.
ALK қайта құру
ALK генімен байланысты транслокацияларды NSCLC-дің шамамен 2-7% -ында кездестіруге болады, көбінесе EML4-ALK транслокациясы. Қайта реттеу автофосфорлануға және ALK-ны үздіксіз белсендіруге әкеледі, осылайша RAS және PI3K сигнализация каскадын белсендіреді (кірісті қараңыз). RAS белсенділігі ісік сипаттамаларының агрессивті болуына және клиникалық болжамның нашарлауына әкелуі мүмкін.
ALK-ны кіші жасушалы емес өкпенің қатерлі ісігінің мақсатты терапия механизмін қайта құру. Ол ALK қайта құрылымдау ақуыздарын тікелей бағыттауы мүмкін (мысалы, LDK378, X396, CH5424802); Сонымен қатар, ол жасуша циклінің прогрессиясын, тіршілік етуін, көбеюін, тежелуін болдырмау үшін ағынды эффекторларды (мысалы, EGFR) немесе ағынды жолдарды (PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR- Aurora A kinase) бағыттауы мүмкін. және васкуляризация; ол ДНҚ-ны қалпына келтіруге бағытталуы мүмкін; ол сонымен қатар жасушалардың өсуін ынталандыратын ақуыз түзілуіне бағытталуы мүмкін (мысалы, EGFR лигандтары, VEGF).
EGFR мутациясы бар пациенттерге ұқсас, ALK қайта құрылымы бар науқастар жас болуы мүмкін, жабайы типтегі пациенттерге қарағанда темекі шегеді немесе аз темекі шегеді және олардың барлығы дерлік аденокарцинома типіндегі NSCLC болып табылады.
Бірнеше зерттеулер ALSC қайта құрылымдаудың ҰҒКО-дағы болжамдық маңыздылығын бағалады, бірақ нәтижелер әртүрлі. Зерттеулер көрсеткендей, ALK қайта ұйымдастырылған NSCLC 5 жыл ішінде аурудың асқыну немесе қайталану қаупін екі есеге арттырады және көптеген метастаздарға ықпал етеді. ALK-ны қайта құрған науқастарда диагноз қойылған кезде метастаздар көп болады, ал перикардияға, плевраға және бауырға метастаз қою қаупі жоғары. ALK-ны қайта құру және жабайы типтегі науқастар рецидив, аурусыз тіршілік ету және жалпы өмір сүру тұрғысынан ұқсас деген зерттеулер бар; сонымен қатар ALK қайта құрылымдауының I-III сатысында NSCLC пациенттерінің жалпы өмір сүруін жақсартатындығын көрсететін зерттеулер бар.
ALK қайта құрылымдау NSCLC-нің миға ауысу мүмкіндігі туралы айтатын болсақ, деректер өте өзгермелі. Зерттеулер NSCLC миы метастазасы бар науқастардың 3% -ында ALK транслокациясын, ал 11% -ы күшейтуді көре алатындығын анықтады. Бұл зерттеу метастаздағы ALK генінің көшірме санының өсу тенденциясын көрсетеді, бұл метастаз кезінде ALK транслокациялық ісік жасушаларының селективті артықшылығымен байланысты болуы мүмкін.
Кризотинибтің мидың метастазындағы рөлі
Pfizer-дің кризотинибі - бұл ALK, MET және ROS тирозинкиназаларына бағытталған ALK қайта құрылымдау прогрессиясына арналған АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) мақұлдаған кішігірім молекула ингибиторы. ALK және MET тирозинкиназаларын тежеу арқылы кризотиниб активтендірілген ALK тирозинфосфорлануын тежей алады.
Прогрессивті ALK қайта ұйымдастырылған NSCLC бар науқастарға арналған кризотинибті стандартты химиотерапия режимдерімен салыстыруды қоса алғанда, бірқатар зерттеулердің біріншісінде прогрессиясыз тіршілік ету, ісік тиімділігі және жалпы өмір сапасы жақсы болатындығы анықталды. Басқа зерттеулер көрсеткендей, кризотинибтің жалпы объективті интракраниальды тиімді жылдамдығы мен ауруды бақылау деңгейі 12 аптада сәйкесінше 18% және 56% құрады; осы препаратты бұрын емделмеген науқастарға қолданғаннан кейін бас сүйек ішілік прогрессияның орташа уақыты 7 айды құрады. 12 аптадағы интракраниальды зақымдануды бақылау жүйелік зақымдануға жақын болды.
Бұрын интракраниальды радиотерапиядан өткен науқастарды бақылаудың жалпы тиімділігі мен ұзақтығы жақсарды. Жалпы интракраниальды тиімділік деңгейі 33%, ауруды бақылау 12 аптадағы көрсеткіш 62%, ал прогрессияға дейінгі орташа уақыт 13.2 айды құрады. Кризотинибті қолдануды жалғастыратын пациенттердің алға жылжуы маңызды, бірақ олардың өмір сүру ұзақтығы прогрессия кезінде препаратты қолдануды жалғастырмаған адамдарға қарағанда ұзағырақ.
Жақында кризотиниб бірінші сатыдағы емдеудің 3-сатысы ретінде бұрын мидың метастаздары бойынша сәулелік терапиядан өткен және пациент ішілік прогрессияның орташа уақыты химиотерапия тобына тең болған 79 пациентті қамтыды. Осы зерттеудің маңызды мәні мынада: барлық пациенттер алдымен сәулелік терапиямен емделді, ал алдыңғы PROFILE зерттеуі радиотерапияның тиімділігін арттыра алатындығын көрсетті, сондықтан тек кризотинибтің әсерінен бас сүйек ішілік әсерге ерекше назар аударды.
ALK-ны қайта құру миының метастазасы туралы білімдер клиникалық зерттеулердің есептері мен кіші топ талдауынан алынған. Осы деректерді талдағанда, науқастардың іскери есепте сипатталғандай сипаттамаларын бағалау өте маңызды, өйткені көптеген зерттеулерде айырмашылықсыз әр түрлі жағдайлар енгізілген: симптоматикалық және симптомсыз метастаздар, алдын-ала емдеу, мысалы, сәулелік терапия, әртүрлі дәрі-дәрмектер және т.б. әр түрлі бақылау. Екінші буын АЛК тежегіштерін зерттеу кезінде кризотинибтің бұрын қолданылған-қолданылмағанын ажырату қажет.
Деректер кризотинибтің интракраниальды тиімділігі әртүрлі болатындығын көрсетеді. Көптеген пациенттерде экстракраниальды зақымданулардың ішінара толық ремиссиясы байқалады, бірақ ОЖЖ ісіктері дамиды, сондықтан химиотерапиядан өту керек немесе u
екінші буын дәрілік заттар.
Кризотиниб әдетте тиімді болғанымен, ALK-қайта ұйымдастырылған NSCLC бар науқастардың көпшілігінде емдеу кезінде метастаздар немесе прогрессия болады. Ерте зерттеулер көрсеткендей, ОЖЖ - бұл науқастардың жартысына жуығы кризотинибпен емдеу кезінде емдеудің сәтсіздігінің негізгі орны. Соңғы зерттеулер көрсеткендей, ОЖЖ емдеу нәтижесіздігі науқастардың 70% -ында көрінеді! Бұл кризотинибтің ОЖЖ өткізгіштігінің нашарлығымен байланысты, сонымен қатар шектеулі пассивті диффузияға және Р-гликопротеиннің белсенді айдалуына байланысты.
Зерттеу ALK-ны қайта ұйымдастырған өкпенің қатерлі ісігі ауруы бар науқастарда кризотинибті емдеу кезінде цереброспинальды сұйықтықтағы препараттың концентрациясын анықтады: 0.617 нг / мл, қан сарысуындағы концентрация 237 нг / мл құрайды. ОЖЖ-ге негізделген зақымданулардың прогрессиясының түсіндіруі метастаз процесі бастапқы ісікке немесе кризотинибті байланыстыратын аймақтағы мутацияға қарағанда агрессивті болып табылады.
Екінші буын АЛК ингибиторларының мидың метастазындағы рөлі
Новартистің церитинибі - бұл FDA мақұлдаған екінші буын ALK-ға тән тирозинкиназа ингибиторы, сонымен қатар IGF-1R, инсулин рецепторы және ROS1-ге бағытталған. Басқа жолдар арқылы церитиниб ALK автофосфорлануын және STAT3 ағынының төменгі ағынын тежейді. 1 фаза зерттеуінде кризотинибі жоқ науқастардың тиімді көрсеткіші 62% құрады. Осыған байланысты 2 кезеңнің екі зерттеуі әзірленуде және жүзеге асырылуда.
Роштың алектинибі емдеудегі жетістіктері үшін FDA мақұлдауын алды. Зерттеулер ALK-ны қайта ұйымдастырған NSCLC бар, кризотинибпен емделмеген пациенттерде алектининибтің тиімді деңгейі 93.5% (43/46 жағдай) құрайтындығын анықтады және қазіргі уақытта тиісті 3-кезеңді зерттеу жүргізіліп жатыр.
Клиникаға дейінгі фармакологияның зерттеулері көрсеткендей, алектининнің кризотинибке қарағанда ОЖЖ есірткі өткізгіштігі жақсы, ал препараттың ОЖЖ есірткі концентрациясы сарысулық концентрациясының 63-94% құрайды. Алектинибтің кризотиниб пен церитинибтен айырмашылығы болуы мүмкін, P гликопротеині оған әсер етпейді және оны интракраниальды ортадан белсенді түрде шығаруға болмайды.
Кризотинибке төзімді пациенттерді зерттеу барысында енгізілген 21 пациенттің 47-і асимптоматикалық мидың метастаздары немесе мидың метастаздары бар, бірақ емделмеген науқастар болды, 6 науқас алектинибтен кейін толық ремиссияға жетті, 5 бір пациент ішінара ремиссияға қол жеткізді, ал сегіз пациент тұрақты ісікке ие болды.
Бұл зерттеуде 5 пациент цереброспинальды сұйықтықты өлшеп, қан сарысуы мен цереброспинальды сұйықтықтың конъюгацияланбаған концентрациясы арасында сызықтық байланыс бар екенін анықтады. Цереброспинальды сұйықтықтағы ең төменгі концентрация 2.69 нмоль / л құрайды, бұл ALK ингибиторларының бұрын баяндалған жартылай ингибиторлық концентрациясынан асып түседі деген болжам бар. Зерттеудің екінші кезеңінде кризотиниб алмаған 14 пациент алектинибпен емделді, ал 9 пациент 12 айдан астам уақыт прогрессиясыз тірі қалды.
FDA мақұлдаған тағы бір жаңа емдеу, ARIAD Pharmaceuticals бригатинибі ALK-ны тежеп қана қоймайды, сонымен қатар EGFR және ROS1-ге бағытталған. Препаратқа жүргізілген зерттеу кризотинибке төзімді науқастардың 16-сында препаратты бастаған кезде бассүйек ішілік метастазы болғанын анықтады және осы 4 пациенттің 5-еуі препаратты қабылдағаннан кейін бейнені көрсетті. тиімді.
Бірінші және екінші буын тирозинкиназа ингибиторларының ОЖЖ белсенділігі туралы зерттеулер аз, бірақ көп орталықты рандомизацияланған фаза 3 сынақтары бар.
Пиал метастазындағы ALK ингибиторларының рөлі
ALK-ны қайта құру зақымдануларында пиалды менингиальді метастаз туралы зерттеулер аз, себебі жалпы болжам нашар және терапиялық әсерді анықтау қиынға соғады. Кейбір адамдар NSCLC пиал-менингиальді метастазының 125 жағдайын зерттеп, мидың бүкіл сәулелік терапиясынан (WBRT) кейін өмір сүрудің жақсармағанын анықтады, бірақ субарахноидальды химиотерапиядан кейінгі өмір ұзағырақ болды.
NSCLC пиал-менингиальді метастазының 149 жағдайына ретроспективті талдау жасау кезінде субарахноидальды химиотерапиядан, EGFR ингибиторларынан және WBRT-ден кейінгі пациенттердің жалпы өмір сүруі жақсарды. Сондай-ақ, ALK-мен пиал-менингиальді метастаздары қайта ұйымдастырылған пациенттерде кризотиниб пен метотрексатты субарахноидальды қолданудың жақсарғанын көрсететін жағдайлар туралы хабарламалар аз. Бірақ деректер аз және ешқандай қорытынды жасау мүмкін емес.
Пиалальді менингиальді метастаздағы екінші ұрпақтың басқа дәрілерінің рөлі әлі нақты емес, бірақ қазіргі кезде қолданылып жүрген интракраниальды химиотерапия режимі және алектинин немесе тирозинкиназа ингибиторлары ең тиімді болып көрінеді.
Тирозинкиназа тежегішінің кедергісіне қарсы шабуыл
Кризотинибтің көптеген науқастарында жүре пайда болған қарсылық дамыды, ал көбісі ОЖЖ-де пайда болды. Кризотинибтің интракраниальды әсерін күшейту әрекеті дозаны жоғарылату болып табылады. Кейбір жағдайларда есептерде кризотинибтің бір реттік дозасы стандартты режимде 250 мг-нан 1000 мг-ға дейін ұлғайтылды; кейбіреулері басқа препараттармен біріктіріліп, кризотинибті 600 мг дейін арттырған.
Дозаны көбейту кезінде әсер белгілі бір дәрежеде жақсарды; мұның түсіндірмесі кризотинибтің үлкен дозасы бар, ал дәрілік заттардың комбинациясы басқа дәрілер үшін ALK қайта түзілу ісіктерінің тиімділігін жақсартады.
Қазіргі екінші буындағы АЛК ингибиторлары серитиниб, алектининб және бригатиниб максималды тиімді жылдамдығы 58-70% құрайды. Зерттеулер көрсеткендей, екінші буын тирозинкиназа ингибиторларын төзімді ететін белгілі бір мутациялар басқа тирозинкиназа ингибиторларына бағытталуы мүмкін.
EML4-ALK бірігуі ісіктердің көптеген түрлерінің өсуінде маңызды рөл атқаратын Hsp90-мен байланысты екендігі туралы дәлелдер бар. Ганетеспиб, AUY922, ретиспамицин, IPI-504 және басқа дәрілер сияқты ALK қайта құрылымдау NSCLC жасушалары ALK термиялық ақуызының деградациясы арқылы апоптоз бен ісік регрессиясын тудыруы мүмкін.
Кризотиниб пен IPI-504 біріктірілген терапиясы ісік регрессиясының өте әсерлі әсеріне ие бола алады. Сонымен қатар, кризотинибке төзімді ісік жасушалары Hsp90 ингибиторларына тұрақты сезімталдықты көрсетті. Қазіргі уақытта 1 және 2 кезеңдермен байланысты сынақтар бар.
Кризотинибтің төзімділігін жеңу үшін ағынның төменгі жағында немесе басқа активация жолдарында жоспарлар бар. Мысалы, mTOR, PI3K, IGF-1R және т.с.с.-ға қатысты зерттеулер бар. Келесі буынның дәйектілігі технологиясында басқа антиденологиялық технологиялар дамиды және циклинге тәуелді киназаларға, аврора киназаларға және эпигенетикалық реттегіштерге қарсы тәжірибелер жасалады деп күтілуде.
ALK ингибиторларын олардың ОЖЖ өткізгіштігін немесе белсенділігін жақсарту үшін реттеңіз
Ерекше қасиеттері бар екінші буын АЛК ингибиторлары гематоэнцефалдық бөгет арқылы өте алады, осылайша ОЖЖ ішіндегі дозаны жоғарылату мәселесін шешеді. Тінтуір моделінде мидағы X-396 өткізгіштігі кризотинибке тең, X-396 теориялық тұрғыдан цереброспинальды сұйықтықтағы жарты ингибиторлық концентрациядан төрт есе асады, ал цреботинибтің ми асқазан сұйықтығындағы концентрациясы - бұл жартылай ингибирлеу концентрациясы! X-396 тиімділігінің жоғарылауы сутек иондарымен және ALK-мен біріктірілгенде бірдей концентрацияда интракраниальды әсердің жоғарылауымен біріктірілуі мүмкін.
Қазіргі уақытта X-396 клиникалық тұрғыдан тиімді екенін бағалау үшін клиникалық зерттеулерден өтіп жатыр. Басқа екінші буын дәрі-дәрмектерінің құрылымы X-396-ға ұқсас, сонымен қатар дәрі-дәрмектердің ми-жұлын сұйықтығы-плазмалық концентрациясының коэффициенті жоғарылаған, бұл интракраниальды ісіктерге жақсы әсер етеді.
Теориялық тұрғыдан алғанда, ОЖЖ өткізгіштігін молекулалық көлемді азайту, оның майда ерігіштігін арттыру және қан-ми тосқауылындағы жалпы ағынды белоктармен байланыспау үшін өзгерту арқылы жоғарылату тәсілдері бар. Алектининбтің P гликопротеинмен байланысуы нашар болғандықтан, ОЖЖ-нің өткізгіштігі күшті. Тағы бір екінші буын ALK ингибиторы PF-06463922 оның ми-ми тосқауылында және ісік бетінде кетуін болдырмауға және ОЖЖ мен ісікке өткізгіштігін арттыруға арналған. Бұл принцип
молекулалық массаны азайту, майдың ерігіштігін арттыру, сутектік байланыстардың саны өзгерді.
Өткізгіштігін арттыру үшін гематоэнцефалдық бөгетті реттеңіз
Дәрілік цереброспинальды сұйықтық концентрациясын жоғарылатудың тағы бір шешімі - бұл ми-ми тосқауылының өткізгіштігін арттыру. Бұрын айтылғандай, гематоэнцефалдық тосқауыл пассивті және белсенді рөлге ие: P гликопротеин - заттарды белсенді түрде шығаратын негізгі фактор. Сондықтан шешімдердің бірі - Р гликопротеиннің препаратпен байланысуын тежеу.
Тінтуір моделінде элакридарды қосқанда кризотинибтің интракраниальды концентрациясы 70 сағаттан кейін 24 есеге дейін жетуі мүмкін, ал плазмадағы концентрациясы қалыпты, бұл интракраниальды сіңудің қанықтылығымен байланысты болуы мүмкін. Препараттардың бірлескен әсері жақсы болғандықтан, адамның сынақтарын қарастырып, церитинибпен және басқа дәрілермен бірге зерттеуге назар аудару керек.
Тағы бір зерттеу бағыты вазоактивті кининге назар аударады, мысалы простагландиндер мен азот оксиді арқылы ми-ми тосқауылын реттеу үшін кинин аналогтарын қолдану. Жануарларға жүргізілген тәжірибелер көрсеткендей, бұл режим дәрі-дәрмектің ОЖЖ қабылдауын көбейтіп, жалпы өмір сүруді арттыра алады. Вазоактивті кинин ALK ингибиторларымен үйлесіп, бас сүйек ішіндегі денені ұлғайта алады және оны ми асқазан сұйықтығының сынамасын алу немесе клиникалық болжам арқылы сандық түрде зерттеуге болады.
Ісік микроортасын реттеу
Метастаздық ісік жасушалары қан тамырлары, лимфа тамырлары және жасушадан тыс матрица сияқты аномальды микроортаңдарға ену ықтималдығы айтарлықтай екенін көрсетті. Бұл қалыпты емес микроорганизм ісіктің дамуын, метастазды және емге төзімділікті арттырады, бұл әсіресе метастаздарға әкелетін мутациялар үшін өте маңызды.
Бір теория - сау тіндердің физиологиялық жағдайын қалыпқа келтіру науқастың болжамдарын жақсарта алады. Қалыпқа келтірудің негізгі мақсаттарының бірі - бұзылған тамыр құрылымымен күресу. Осы қан тамырларының тамырлы перфузиясы төмендейді, бұл дәрі-дәрмектің мақсатты тінге жетуін азайтады және жергілікті гипоксияны тудырады. Гипоксия ісіктің прогрессиясын және метастазын жоғарылатып қана қоймай, сонымен қатар ісік инвазивтілігінің белгісі болып табылады және радиотерапия сияқты оттегіге тәуелді емнің әсерін азайтады.
VEGF inhibitors have been used to reduce disordered angiogenesis and restore the vascular microenvironment. In the mouse glioblastoma model, the VEGF inhibitor бевацизумаб reduces hypoxia and enhances the effect of radiotherapy. This type of benefit can also be seen in cytotoxicity treatment when blood vessels are normalized, but no studies have been conducted on the combination of ALK and VEGF inhibitors.
ALK NSCLC орта миының сәулелік терапиясының рөлін өзгертеді
ALK қайта түзілу ісіктері бар науқастардың жасы салыстырмалы түрде төмен, бұл интракраниальды зақымдануларды емдеу кезінде ескерілетін маңызды мәселелердің бірі болып табылады, өйткені көптеген науқастар әлі де жұмыс істейді, кішкентай балалары бар және отбасыларына қамқорлық жасау керек. Бұл когнитивті функцияларды, әсіресе маңызды когнитивті функцияларды қорғауды қажет етеді.
ALK ингибиторларының ашылуымен бұл пациенттердің өмір сүру ұзақтығы жылдар бойынша есептелді және минималды ұзақ мерзімді жанама әсерлері бар ұзақ мерзімді бақылауға басымдық беру керек. ALK-ны қайта ұйымдастырған NSCLC емделушілерінде мидың метастаздары болса да, өмір сүру ұзақтығы бар, бұл қарапайым паллиативтіден емделушілердің өмір сапасын және когнитивті функциясын сақтауға бағытталған.
Ұзақ өмір сүру уақытына байланысты, кішігірім метастаздары бар науқастарға стереотактикалық радиохирургияны қарастырған жөн, өйткені WBRT есте сақтау қабілетін және ақпаратты еске түсіруді бұзады. Осыған қарамастан, диффузды мидың метастазасы әлі де WBRT-ді қажет етеді, бұл зақымдалған гематоэнцефалдық тосқауылды қолдану және бір мезгілде цереброспинальды сұйықтықтың концентрациясын жоғарылату үшін мақсатты препараттарды қолдану мүмкіндігі болуы мүмкін.
Кризотинибтің радиотерапиямен біріктірілген жанама әсерлері туралы деректер аз. Сондықтан кризотинибті интракраниальды зақымданулармен емдеген пациенттер препаратты радиотерапиядан кем дегенде 1 күн бұрын тоқтатуы керек. Кейбір пациенттерде кризотиниб мидағы радиотерапиядан кейін қайтадан қолданылды, және кризотинибтің радиотерапиядан кейінгі экстракраниальды зақымданулар үшін әлі де тиімді екендігі анықталды, бұл сонымен қатар радиотерапияға дейінгі препараттардың CNS өткізгіштігінің төмендігіне сәйкес келеді.
Зерттеулер ALK-ны қайта құрған мидың метастаздары бар пациенттердің радиоактивті терапиядан кейінгі тіршілік ету уақыты ALK жабайы түрімен ауыратын науқастарға қарағанда едәуір ұзағырақ болатынын хабарлады. Бұл ми-ми тосқауылының өткізгіштігінің жоғарылауына және радиотерапия апталарында Р-гликопротеин экспрессиясының төмендеуіне байланысты болуы мүмкін. Аралас терапияның жанама әсерлерінің даму қаупінің жоғарылауына қарамастан, АЛК ингибиторларының жанама әсерлері аз аралас терапия зерттеулерін жүргізу оңайырақ, ал сәулелік терапиядан кейінгі өткізгіштігі тағы да бағытталуы мүмкін.
Мақсатты терапия мен сәулелік терапияның дәйектілігі ерекше назар аударуы керек. Әр түрлі байланысты зерттеулер ALK ингибиторларын қолданудың жалғасуынан пайда көретіндігін көрсетті, бірақ әртүрлі ALK ингибиторларын салыстыру жоқ. Зерттеулер көрсеткендей, кризотинибті WBRT-ден кейін қолдану бас сүйек ішілік зақымдалуды бақылауды жақсарта алады. Қорытындылай келе, деректер ALK ингибиторларын радиотерапиядан кейін ұсынуға болатындығын және дәрі-дәрмектердің тиімділігін арттыруы мүмкін екенін көрсетеді.
Әдістемелік нұсқаулар және болашақ бағыттар
Прогресс немесе мидың метастазы жағдайында онкология, радиотерапия, нейрохирургия және т.б. байланысты көпсалалы пікірталастарды қарастыру қажет. Ұлттық кешенді қатерлі ісіктер желісі асимптоматикалық мидың метастаздары бар науқастарға тек кризотинибті қолдануды ұсынады. Интракраниальды зақымданулардың үдеуі үшін SRS немесе WBRT белгілері болған кезде, содан кейін ALK ингибиторларын қолданған кезде ескеру керек. Егер зақымдануды SRS көмегімен емдеуге болатын болса, когнитивтік қызметке әсер етпеу үшін мидың бүкіл сәулелік терапиясынан аулақ болу керек.
Нұсқаулықта кризотинибті немесе церитинибті асимптоматикалық прогрессиясы бар пациенттерде әлі де қолдануға болатындығы айтылады. Іс бойынша есептерде прогрессиясыз тіршілік ету ұзақтығы радиотерапиядан кейінгі кризотиниб пен радиотерапия арасында өзгеретіндігі көрсетілген. Екінші буын АЛК ингибиторларының тиімділігі клиниканы осы дәрі-дәрмектерді интракраниальды емдеуді күшейту үшін аурудың дамуына қарай қолдануға шақыруы керек.
Due to the high probability of intracranial relapse when applying ALK inhibitors, frequent MRI examinations are required after radiotherapy to assess the progress of metastases. For WBRT-treated metastases, it is recommended to perform MRI every 3 months. Of course, ALK rearrangements will benefit from it.
Егер метастаз одан әрі күшейсе, дәрігерге қолданылған ALK тежегішін өзгерту керек, ал симптомдар пайда болса, оларды қайта сәулелендіру керек; пайда мен қауіптің арақатынасы тұрғысынан олар әлі де қайта емделуді қалайды. ALK ішілік зақымданулары үшін, егер радиотерапия және ALK ингибиторлары дамитын болса, пеметрекседті біріктіру ең жақсы нұсқа болып көрінеді.
ALK мақсатты ингибиторларын модификациялау жалпы дәрілік қарсылықты жеңу, оның ОЖЖ өткізгіштігін арттыру және мақсатқа жеткеннен кейін байланыстырушы күші мен әсерін жақсарту үшін осыған байланысты зерттеулер көп. Жақын уақытта ОЖЖ-да бұл дәрілік заттардың концентрациясы жоғарылайды және интракраниальды дәріге төзімділік пайда болған кезде оларды дәйекті түрде қолдануға болады.
Қол жетімді ДНҚ тестілеу әдістерінің жоғарылауымен пациенттерге биопсияны қайталануға кеңес беруі мүмкін, олар прогрессивті дамыған сайын тирозинкиназа ингибиторларының клиникалық қолданылуына басшылық жасайды.
қорытынды
Барлық қатерлі ісіктердің мидың метастазасы жоғарылайды. Тиімділігін арттыру бағдарламаларының бірі - ALK-ны қайта құру сияқты нақты ісік ауруларының генетикалық ауытқулары туралы мақала жасау. Науқастарда
ALK өкпенің қатерлі ісігін қайта ұйымдастырған кезде кризотиниб стандартты химиотерапиядан жоғары екендігін көрсетті, бірақ оның бас сүйек ішілік зақымдалуын бақылау әлі де болса оңтайлы емес. Бұл мәселе және кризотинибтің әсеріне байланысты мутациялардың пайда болуы әртүрлі жолдарда әсер ететін немесе қан-ми тосқауылының өткізгіштігін арттыратын көптеген екінші буынға қарсы АЛК агенттерінің пайда болуына түрткі болды.
Екінші буын анти-АЛК препараттарында, мысалы церитинибте, P гликопротеин оны ішінара сорып шығарғанымен, бас сүйек ішілік зақымдалуларға едәуір бақылау көрсетті. Интракраниальды әсер препараттың тиімділігіне байланысты және мидың миы Кедергі өткізгіштігінде басқа түсініксіз факторлар болуы мүмкін.
ALK-ға бағытталған дәрі-дәрмектер салыстырмалы түрде жаңа болғандықтан, мидың метастаздары жағдайында осы препарат пен радиотерапияны біріктіру бойынша зерттеулер әлі де аз, бірақ бұл сонымен қатар аралас терапиядағы маңызды және әлеуетті тиімді бағдарламалардың бірі болып табылады. Қорытындылай келе, NSCLC-ті қайта құрған ALK емделушілері жаңа мақсатты дәрі-дәрмектерден кейін ұзақ өмір сүре алатындығы нақтыланды.
ОЖЖ-нің метастатикалық зақымдануларының танымы мен қызметіне келетін болсақ, өмір сүру сапасы мен функционалды болжау мәселелерін шешу үшін емдеудің жаңа нұсқаларын одан әрі зерттеу қажет. Сондай-ақ, дәріге төзімділік тетіктерін жедел түрде зерттеу қажет. Әрине, бірінші кезекте маңызды мәселе - клиникалық дәрігерлер мидың метастазасы бар науқастарды NSCLC пациенттеріне тирозинкиназа ингибиторларының бірінші және екінші буындарын қолданудың оңтайлы уақытын, сондай-ақ мидың оңтайлы уақытын нақтылау үшін зерттеуді күшейтуі керек. сәулелік терапия.
