Iovance Biotherapeutics компаниясының алғашқы иммунотерапиясы FDA мақұлдаған. Бұл қан ісігінің кейбір түрлерін емдеу тәсілін өзгерткен Т-жасушалық терапияны енді қатты ісіктерге тікелей қолдануға болады дегенді білдіреді.
Препарат нарыққа шыққан алғашқы жекелендірілген ісік-инфильтрациялық лимфоциттерді (TIL) емдеу болып табылады. Ол Amtagvi немесе lifileucel деп аталады. FDA жұмада PD-1 тежегішімен немесе BRAF ингибиторымен емделген озық меланомасы бар адамдар үшін мақұлдау процесін жылдамдатты, егер ісік BRAF V600 гені бар.
Препараттың тізімдік бағасы қазіргі CAR-T жасушалық терапиясының бағасынан сәл жоғары, бұл науқастар үшін. қан обыры құны шамамен 500,000 XNUMX доллар немесе одан аз. Себебі Айованс Амтагвидің осы түріне рұқсат етілген алғашқы дәрі ретінде өте құнды деп санады меланома PD-1-ден кейін және олар ұқсас басқа препараттарды да қарады, деді Фогт.
Басқа CAR-T жасушаларын емдеу сияқты, Амтагви арнайы емделушілерден алынған иммундық жасушалардан жасалған. Науқастың жойылған ісігінен алынған TIL жасушалары соңғы өнімді жасау үшін пайдаланылады. Содан кейін бұл жасушалар дененің сыртында өсіріледі, содан кейін пациентке қайтадан енгізіледі.
Иммундық жүйе TIL жасушаларын өздігінен жасайды, олар рак клеткаларының бетінде бірегей маркерлерді тауып, олармен күреседі. Амтагви денеге қатерлі ісікке қарсы күресетін осы иммундық жасушалардың көбірек мөлшерін береді, өйткені дененің иммундық жасушалары уақыт өте келе тиімділігін жоғалтады.
Амтагвиге дейін, CAR-T емдеуі қан ісігінің кейбір түрлерімен ғана күресе алады. Бұл қатты ісіктердің CAR-T жасушаларына бағытталған дұрыс жасуша бетінің биомаркерлеріне ие еместігіне байланысты. Бұл мәселені TIL емдеу арқылы шешуге болады, өйткені TIL жасушалары қатерлі ісік биомаркерлерін табу үшін табиғи түрде орнатылған.
Бір қолмен жүргізілген зерттеуде Амтагви қазірдің өзінде ұсынылған доза диапазонында анти-ПД-31.5 препаратымен емделген 73 пациенттің 1% -ында ісіктерді азайтты. Жауап бергендердің 43.5% 18.6 айлық бақылаудан кейін бір жылдан астам ремиссияда болды.
31.4 емделушіге қатысты біріктірілген тиімділік зерттеуінде объективті жауап деңгейі бірдей болды, 153%. Сондай-ақ, респонденттердің 56.3% бір жылдан кейін де жауаптары бар. Біріктірілген талдаудың жаңа жаңартуы пациенттердің орта есеппен 13.9 ай өмір сүргенін және төрт жылдан кейін олардың жартысына жуығы әлі тірі екенін көрсетті. Бұл ақпарат ағымдағы жапсырмада жоқ.
Амтагви алға жасалған үлкен қадам болса да, ол мінсіз емес.
Біріншіден, Амтагви науқастың өз ісігінің TIL жасушаларынан жасалғандықтан, ол операция жасай алмайтын немесе ісік тінін алып тастау жеткіліксіз адамдар үшін жұмыс істемейді.
Екіншіден, препарат емдеуге байланысты өлім, ұзақ уақытқа созылатын ауыр цитопения, ауыр инфекциялар, жүрек, өкпе және бүйрек зақымдануы туралы қорапты ескертумен бірге келеді. Бұл дәрі-дәрмекті тек адамдар жатқан ауруханалардың ішіндегі белгілі бір емдеу орталықтарынан сатып алуға болады дегенді білдіреді. Препараттың FDA мақұлдаған жапсырмасы сонымен қатар пациенттерді реанимация бөлімінде жанама әсерлерді бақылауға және сарапшыларға қол жеткізуге болатынын айтады.
Фогт әлі күнге дейін Амтагвидің қорапты ескертуі қазіргі CAR-T-мен болған жағдайға қарағанда жақсы екенін айтты. Мысал ретінде, Amtagvi FDA талап ететін қауіпсіздік бағдарламасымен бақыланбайды. Бұл бағдарлама тәуекелдерді шолу және азайту стратегиялары деп аталады. Сондай-ақ, препаратта цитокиндердің босап шығу синдромы немесе туралы ешқандай ескертулер жоқ гемофагоцитарлық лимфогистиоцитоз, CAR-T жасушаларын емдеудің өте қауіпті және тіпті өлтіруі мүмкін екі жанама әсері.
Фогт қораптағы ескерту күтілгенін және дәрігерлер дәрінің қандай екенін білетінін айтты.
Джим Зиглер, Iovance компаниясының маркетинг жөніндегі басшысы қоңырауда компания шамамен 50 күнде 100-ден астам орталыққа ие болу жолында екенін айтты. Қазірдің өзінде XNUMX орталық құрылып, дәрі сатылымға шыққанда науқастарды емдеуге дайын.
Бірқатар CAR-T терапияларында, әсіресе іске қосу кезеңінде қол жетімділік проблемалары болды. «Бізде бұл сайттарды бақыланатын, тәртіпті түрде енгізетіндіктен, бізде жеткілікті мүмкіндік бар», - деді Зиглер Амтагвиді іске қосу туралы. Компания жұмыс істейтін Филадельфия мекемесі және жақын маңдағы келісім-шарт өндірушісі «жыл сайын бірнеше мың пациентке» қызмет көрсете алады», - деді Фогт.
WuXi AppTec бірлігі WuXi STA сейсенбіде жасаған мәлімдемесінде Филадельфиядағы зауытына FDA Амтагвиді сынауға және жасауға рұқсат бергенін айтты.
Амтагви жасау процесі ұзақ уақыт алуы мүмкін. Әзірге, Айованс өнім жасауға кететін орташа уақыт — ісік зауытқа түскеннен бастап, дайын өнім шыққанға дейін — 34 күн болады деп есептейді. Жеткізуге кететін уақытты ұмытпаңыз.
Кейбір адамдар ұзақ күту уақытында қиындықтарға тап болуы мүмкін. Дәрі-дәрмектің біріктірілген тиімділігін зерттеу бастапқыда 189 пациентке қаралды, бірақ 33 пациент препаратты алмаған, себебі сегіз пациент препаратты қабылдамайды немесе олардың ауруы нашарлайды немесе өледі.
Сондай-ақ, пациенттер Амтагвиді қабылдағанға дейін және одан кейін көптеген күрделі емдеуден өтуі керек. Бұл денені инъекцияға дайындау немесе жасушаларды сау ету немесе жанама әсерлерді жою үшін жасалады. Сондай-ақ, емделушілер жанама әсерлерді бақылау үшін «бірнеше апта» емдеу орталығынан екі сағат ішінде болуы керек. Бұл қадамдар көп ақша жұмсайды және науқастардың жұмысын қиындатады.
Төлеушілер Amtagvi үшін құнды ұсынысты ұнататынын айтты, бірақ бұл өте қымбат болса да, деді Зиглер. Iovance осы уақытқа дейін төлеушілермен сөйлескені бойынша, компания алдын ала рұқсат алуды қажет ете отырып, қазіргі CAR-T терапиясына ұқсас қамтуды алады деп ойлайды, деді ол.
FDA тезірек шолу процесі арқылы Amtagvi-ді мақұлдады. Iovance сонымен қатар препараттың нақты әлемде жұмыс істейтініне көз жеткізу үшін TILVANCE-3 код атауымен 301-кезеңді зерттеуді жүргізеді. Зерттеу Амтагвиді Merck & Co. компаниясының PD-1 ингибиторы Кейтрудамен және әлі емделмеген меланомасы бар адамдардағы Кейтрудамен салыстырады.
Бұл Амтагви белгішесін тазарту үшін ұзақ және қиын жол болды. Iovance 2020 жылы тапсыруды жоспарлаған болатын, бірақ FDA әр терапия сомасының қаншалықты тиімді екенін көру үшін қолданған сынақтар туралы алаңдаушылық тудырған кезде жоспарларын өзгертуге мәжбүр болды. Сынақтың көмегімен компания 2023 жылдың мамырында FDA-ның өтінішін тез арада мақұлдауға мүмкіндік алды. Бірақ FDA кейін оны қарауды ұзартты, себебі агенттікте ресурстар жеткіліксіз.
Кешігулер кезінде Фогт уақытша бас директор қызметін бұрын жауапты болған философия ғылымдарының кандидаты Мария Фардистен қабылдады. Тұрақты капитан таңдалған жоқ.
Iovance сонымен қатар LN-145 деп аталатын TIL өңдеуімен жұмыс істейді, ол шағын емес жасушалар үшін 2 фазада сыналуда. өкпе рагы PD-1 кейін. Айованс өткен жылы маңызды IOV-LUN-202 сынағы да тазарту процесін тездетуі мүмкін екенін айтты.
Амтагви қазіргі CAR-T жасушаларын емдеу сияқты әр пациенттің иммундық жасушаларын пайдалану арқылы өндіріледі. Соңғы өнім пациенттің хирургиялық жолмен жойылған ісік бөлігінен TIL жасушаларын алу, оларды сыртқа кеңейту, содан кейін оларды пациенттің денесіне қайта енгізу арқылы жасалады.
Иммундық жүйе рак жасушаларында белгілі бір маркерлерді анықтай алатын және иммундық жауапты бастайтын TIL жасушаларын шығарады. Амтагви ағзаны ракпен күресетін иммундық жасушалармен толықтырады, өйткені табиғи түрде өндірілген жасушалар жасына қарай әлсірейді.
Амтагвиге дейін CAR-T терапиялары мақсатты CAR-T жасушалары үшін қатты ісіктердегі қолайлы жасуша бетінің индикаторларының болмауына байланысты белгілі бір қан ісіктерін емдеумен шектелді. TIL терапиясы қатерлі ісік биомаркерлерін тануға бағдарламаланған TIL жасушаларын пайдалану арқылы мәселені шешеді.
Бір қолды зерттеуде бекітілген доза диапазонында енгізілген Амтагви алдын ала анти-ФД-31.5 ем қабылдаған 73 пациенттің 1%-да ісіктің төмендеуіне әкелді. 18.6 айдан кейін емдеуге жауап берген қатысушылардың 43.5% бір жылдан астам ремиссияда қалды.
153 пациенттің деректерін біріктіретін емтихан 31.4% салыстырмалы объективті жауап деңгейін көрсетті. Сонымен қатар, қатысушылардың 56.3% бір жылдан кейін ұзаққа созылатын әсерлерді сақтады. Біріктірілген деректердің жақында жаңартылуы пациенттердің орташа өмір сүру ұзақтығы 13.9 айды құрайтынын көрсетті, пациенттердің жартысына жуығы қазіргі жапсырмада айтылмағанына қарамастан, төрт жылдан кейін әлі де аман қалады.
Амтагви жаңашыл болғанымен, мінсіз емес.
Науқастың ісігінен алынған TIL жасушаларын пайдалануға байланысты операция жасай алмайтын немесе резекцияланған ісік тіндері жеткіліксіз адамдар Амтагви терапиясына жарамайды.
Медицинада емдеуге байланысты өлім жағдайлары, тұрақты ауыр цитопения, ауыр инфекция, жүрек пен бүйректің зақымдануы туралы қорапты ескерту бар. Дәрі тек стационарлық стационар жағдайында арнайы емдеу орталықтарында қол жетімді. Препараттың FDA мақұлдаған жапсырмасы науқастарды реанимация бөлімінде жанама әсерлерге бақылауды талап етеді және мамандардың қатысуын талап етеді.
Фогт Амтагвидің қорапты ескертуі қолданыстағы CAR-T-мен ағымдағы сценариймен салыстырғанда жақсару екенін айтты. Amtagvi тәуекелді бағалау және азайту шаралары деп аталатын FDA мандатымен бекітілген қауіпсіздік бағдарламасына сәйкес реттелмейді. Медицинада ескертулер жоқ цитокиндерді босату синдромы немесе гемофагоцитарлық лимфогистиоцитоз, бұл CAR-T жасушалық терапиясының ауыр салдары.
Фогт қораптағы ескерту күтілгенін және дәрігерлер дәрінің қасиеттерімен бұрыннан таныс екенін айтты.
Iovaance компаниясының коммерциялық басшысы Джим Зиглер айтқандай, Iovance дәрі-дәрмек шығарылғаннан кейін науқастарды емдеуге дайындалған 30 тағайындалған мекемені тіркеді, Iovaance компаниясының коммерциялық басшысы Джим Зиглер айтқандай, шамамен 50 күн ішінде 100-ден астам орталыққа дейін көбейтуді жоспарлап отыр.
Көптеген CAR-T терапиялары жеткізілім тапшылығына тап болды, әсіресе бірінші енгізу кезінде. Зиглер Амтагвиді іске қосу үшін жеткілікті мүмкіндік бар екенін айтты, өйткені олар бұл сайттарды реттелген және әдістемелік түрде біртіндеп қосып жатыр. Фогт компанияның Филадельфиядағы жеке мекемесі мен көршілес келісімшарт өндірушісі жыл сайын бірнеше мың пациентті емдеуге қабілетті екенін айтты.
Сейсенбіде WuXi AppTec еншілес кәсіпорны WuXi STA өзінің Филадельфиядағы нысанын Amtagvi аналитикалық сынағы мен өндірісін жүргізу үшін FDA мақұлдағанын хабарлады.
Amtagvi ұзақ өндіріс процесі болуы мүмкін. Iovance компаниясы ісіктің өндіріс орнына келгенінен бастап түпкілікті өнімді шығаруға дейінгі орташа өндірістік процестің ұзақтығы 34 күн болады деп болжайды. Жеткізу уақытын қоспағанда.
Ұзақ күту уақыттары кейбір пациенттер үшін қиындық тудыруы мүмкін. Дәрі-дәрмектің біріктірілген тиімділігін талдауда бастапқыда 189 пациент болды, бірақ 33 пациент сегіз пациент үшін өнім өндірісінің сәтсіздігі және 11 пациент үшін аурудың өршуі немесе өлімі сияқты себептерге байланысты препаратты алмады.
Пациенттер Амтагвиді енгізгенге дейін және одан кейін денені инфузияға дайындау, жасушаның өміршеңдігін арттыру немесе жанама әсерлерді басқару үшін күрделі емдерді алады. Жағымсыз әсерлерді тексеру үшін пациенттер «бірнеше апта» емдеу орталығынан екі сағаттық радиуста болуы керек. Бұл процедуралар пациенттер үшін қосымша шығындар мен физикалық қиындықтарға әкеледі.
Зиглер төлеушілер Амтагвидің жоғары құнына қарамастан құнды ұсынысын мойындағанын айтты. Iovance төлеушілермен әңгімелесу негізінде алдын ала рұқсат алу қажеттілігімен қолданыстағы CAR-T терапияларымен салыстырылатын қамтуды қамтамасыз етуді болжайды.
Амтагвиді FDA жылдам бекіту процедурасы арқылы мақұлдады. Iovance қазір препараттың терапевтік тиімділігін растау үшін TILVANCE-3 деп аталатын 301 фазалық сынақты аяқтауда. Сынақ Амтагвиді Merck & Co. компаниясының PD-1 тежегішімен Кейтруда комбинациясын емделмеген меланома науқастарында Кейтруданы жалғыз қолданумен салыстырады.
Амтагвиді мақұлдау процесі қиын және қиын болды. Iovance файлды 2020 жылы жіберуді жоспарлаған болатын, бірақ әрбір терапевтік дозаның потенциалын өлшеу үшін қолданылатын талдауларға қатысты FDA сұрауларына байланысты оны кейінге қалдырды. 2023 жылдың мамыр айында компания талдау кедергісін сәтті өтті және оның өтінімін FDA бірінші кезекте қарауға қабылдады. FDA агенттіктегі ресурстардың шектелуіне байланысты шолуды ұзартты.
Фогт 2021 жылы уақытша бас директор қызметін атқарды, ол кідіріс кезінде бұрынғы бас директор, Ph.D. Мария Фардисті ауыстырды. Тұрақты рульші тағайындалған жоқ.
Iovance 145-фазадан өтіп жатқан LN-2 деп аталатын TIL терапиясын жасауда клиникалық сынақтар Амтагвиден басқа, PD-1-ден кейінгі шағын жасушалы емес өкпе ісігі үшін. Өткен жылы Айованс IOV-LUN-202 маңызды сынағы тездетілген мақұлдауға әкелуі мүмкін деп мәлімдеді.
