A febbraiory 2023, a phase 1 trial at a single institution found that it was safe and possible for people with heavily pretreated large B-cell lymphoma (LBCL) to use CD22-directed chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy after relapse on CD19-directed Terapia con cellule T CAR. In addition, patients exhibited high overall response rates (ORRs), and complete responses (CRs) in these patients were found to be durable.
A presentation by lead study author Matthew J. Frank, MD, PhD, assistant professor of medicine in the Division of Bone Marrow Transplant & Cellular Therapy at the Stanford Cancer Institute, said, “A single infusion of CAR22 produced high response rates in heavily pretreated large B-cell lymphoma patients who relapsed after CAR19.” Frank is the director of the study and an assistant professor of medicine.
CD19-directed Terapia con cellule T CAR has led to significant responses in patients with relapsed/refractory LBCL; however, if relapse occurs, patients have a very poor prognosis, and many exhibit CD19 loss or reduced expression.
Frank ha affermato: "C'è una carenza di terapie curative somministrate dopo una ricaduta cronica". Data la prognosi sfavorevole dei pazienti che ricadono dopo aver ricevuto terapie con carnitina, esiste un'urgente domanda insoddisfatta di nuove terapie.
CD22 is of interest as a target for CAR T-cell therapy as it can be found on the surface of malignant B cells in 95% of B-cell acute lymphoblastic leukaemias (ALLs) and LBCLs. CD22-directed CAR T-cell therapy has already demonstrated high response rates in patients with heavily pretreated ALL.
Adults with B-cell ALL and B-cell linfoma non Hodgkin were enrolled in the dose-escalation phase 1 study of CAR T-cell therapy directed at CD22. Frank presented at the Tandem Meetings the results of the LBCL cohort.
All patients in the cohort had relapsed/refractory LBCL, including diffuse LBCL not otherwise specified, transformed follicular lymphoma, marginal zone lymphoma, leucemia linfatica cronica/small lymphocytic lymphoma, primary mediastinal B-cell lymphoma, and secondary central nervous system involvement. In addition, patients were resistant to CD19-directed CAR T-cell therapy or had CD19-negative disease in conjunction with any CD22 expression. Patients who had previously received CAR T-cell therapy had to have at least 30 days passed since their last infusion and less than 5% CAR-positive cells in their peripheral blood, according to flow cytometry.
Patients received either 1 x 106 (dose level 1) or 3 x 106 (dose level 2) of the CD22-targeted drug (dose level 2). Prior to infusion, patients received intravenous fludarabine (30 mg/m2) and cyclophosphamide (500 mg) to administer lymphodepleting chemotherapy.
The primary objectives of the study were manufacturing feasibility, the phase 2 dose recommendation, safety, and toxicity. The investigator-assessed ORR, duration of response, progression-free survival (PFS), overall survival (OS), CAR T associated toxicity, CD22 antigen expression, CAR-positive cell levels in the blood, and serum cytokine profiling were secondary endpoints.
Dei 41 pazienti arruolati, il prodotto CAR T-cell è stato prodotto con successo per 38 (95%), poiché 2 avevano cellule T insufficienti per la leucaferesi. La durata media tra la leucaferesi e l'infusione è stata di 18 giorni.
The median age of participants who received CAR T-cell therapy was 65 (range, 25-84), they had an ECOG performance status of 0 or 1, and they had received a median of 4 prior lines of therapy (range, 3-8). 74% of patients had diffuse LBCL, and 21% had transformed follicular linfoma. 39% of patients were diagnosed with non-germinal centre B-cell-like disease, and 18% had double-hit status. 97% of patients had previously received CD19-directed CAR T-cell therapy, and 18% had previously undergone autologous hematopoietic stem cell transplantation. 29 percent of patients did not achieve a CR to any prior therapy.
Il tempo mediano di follow-up per tutti i pazienti è stato di 18.4 mesi (intervallo: 1.5-38.6), a quel punto l'ORR è stata del 68% e la percentuale di CR del 53%. La PFS mediana è stata di 2.9 mesi (intervallo di confidenza al 95% [CI], 1.7-NR) e la OS mediana è stata di 22.5 mesi (IC al 95%, 8.3-NR).
Al livello di dose 1 (n = 29), i pazienti sono stati seguiti per una mediana di 14.1 mesi (intervallo, 1.5-38.6), dimostrando un'ORR del 66% e una percentuale di CR del 52%. La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 3.0 mesi (95% CI, 1.6-NR) e la sopravvivenza globale mediana è stata NR (95% CI, 8.3-NR).
Al livello di dose 2 (n = 9), il follow-up mediano è stato di 27.1 mesi (intervallo: 24.7-33.5), l'ORR è stata del 78% e la percentuale di CR è stata del 55%. La PFS mediana è stata di 2.6 mesi (intervallo di confidenza al 95%: 1.3-NR) e la OS mediana è stata di 22.5 mesi (intervallo di confidenza al 95%: 5.5-NR).
Solo 1 dei 20 pazienti che hanno raggiunto una CR ha avuto una ricaduta al momento del cutoff dei dati, indicando che le CR sono durevoli. Entro il terzo mese, tutti i pazienti che avevano fatto progressi nel trattamento lo avevano fatto.
Nel 95% dei pazienti, sindrome da rilascio di citochine was observed, with grade 1 events occurring in 37%, grade 2 in 55%, and grade 3 in 3%. 8% of patients experienced neurologic events of grade 1 severity, while 5% experienced events of grade 2 severity. 18% of patients also reported toxicity resembling linfoistiocitosi emofagocitica.
Un paziente al livello di dose 2 è deceduto per sepsi il giorno 40 e un paziente ha sviluppato mielodisplasia/leucemia mieloide acuta correlata al trattamento senza evidenza di recidiva di LBCL 11 mesi dopo aver ricevuto la terapia diretta contro CD22.
Il livello di dose raccomandato per la fase 2 è stato determinato in 1.
Le informazioni precedentemente pubblicate hanno dettagliato il trattamento dei primi tre pazienti.
Tutti e due i pazienti avevano caratteristiche ad alto rischio e avevano ricevuto almeno cinque linee di trattamento precedenti, inclusa la terapia con cellule CAR-T diretta contro il CD19. Uno dei pazienti aveva precedentemente ricevuto due terapie a base di cellule T CAR, la seconda delle quali mirava a CD19 e CD20. Tutti e tre i pazienti hanno raggiunto una CR, con il paziente 3 che ha raggiunto una CR il giorno 28. Le CR sono state mantenute per più di tre anni.
Frank ha anche osservato che "la diffusione di CAR22 è dieci volte maggiore e più persistente di CAR19".
To learn more about patients who have relapsed after CD19-directed CAR T-cell therapy, a planned multicenter phase 2 trial of this agent is being set up. The trial will likely begin this summer.
Riferimenti
1. Frank MJ, Sahaf B, Baird J, et al. CD22 CAR T cell therapy induces durable remissions in patients with large B linfoma cellulare who relapse after CD19 CAR T cell therapy. Presented at: 2023 Transplantation & Cellular Therapy Meetings of ASTCT and CIBMTR; February 15-19, 2023; Orlando, FL. Abstract 2.
2. Baird JH, Frank MJ, Craig J, et al. La terapia con cellule T CAR diretta contro CD22 induce remissioni complete nel linfoma a grandi cellule B refrattario CAR diretto contro CD19. Sangue. 2021;137(17):2321-2325. doi:10.1182/blood.2020009432
