L’infiammazione cronica può causare una varietà di tumori maligni incluso il cancro al fegato. In precedenza, si credeva generalmente che l’infiammazione colpisse direttamente le cellule tumorali e stimolasse la loro differenziazione per proteggerle dalla morte. Michael Karin e altri dell'Università della California, San Diego, hanno scoperto che l'epatite cronica stimola il cancro al fegato sopprimendo la sorveglianza immunitaria. (Natura. 2017 nov 08. doi: 10.1038 / natura24302)
Recently, immunotherapy represented by immune checkpoint inhibitors and adoptive T-cell therapy has achieved great success in tumore treatment. Prompt the significant effect of activated immune cells to eradicate tumors, but now we have not taken the role of immune surveillance or adaptive immunity in tumorigenesis seriously. This study provides the most powerful and direct evidence to support adaptive immunity to actively prevent cancro al fegato.
I ricercatori non hanno utilizzato il tradizionale modello murino indotto dalla mutazione genetica ingegnerizzata, ma un modello murino derivato dal decorso naturale della steatoepatite non alcolica (NASH). Questo tumore è più simile al cancro al fegato umano. La NASH è una malattia epatica cronica progressiva causata dall’accumulo di grasso nel fegato. Può causare danni al fegato, fibrosi e un gran numero di mutazioni genetiche, che portano a cirrosi, insufficienza epatica e carcinoma epatocellulare.
Lo studio ha scoperto che le mutazioni genetiche correlate alla NASH possono stimolare il sistema immunitario, comprese le cellule T citotossiche, a riconoscere e attaccare le cellule tumorali emergenti; tuttavia, nell'uomo e nei topi, l'epatite cronica provoca anche l'accumulo di cellule IgA+ linfocitarie immunosoppressive.
Nella battaglia tra due cellule immunitarie, le cellule IgA+ e le cellule T citotossiche, vincono i linfociti immunosoppressori. Le cellule IgA+ esprimono il ligando della morte programmata 1 (PD-L1) e l'interleuchina-10 e inibiscono direttamente i linfociti T CD8+ epatotossici attraverso PD-L1. Dopo che le cellule T sono state soppresse, i tumori al fegato si formano e crescono nei topi con epatite cronica.
Inoltre, tra i 15 topi privi di cellule T citotossiche antitumorali, il 27% dei topi ha sviluppato grandi tumori al fegato a 6 mesi e nessuno dei topi con cellule T citotossiche aveva tumori. Non c'è quasi alcun tumore nei topi senza linfociti immunosoppressori, suggerendo l'assenza di cellule IgA +, in modo che le cellule T citotossiche possano essere lasciate andare per completare l'effetto antitumorale.
PD-L1 ha l'effetto di indurre i linfociti immunosoppressori a sopprimere le cellule T citotossiche, mettendo in luce la debolezza di questo meccanismo d'azione. Quando i ricercatori hanno utilizzato farmaci o l’ingegneria genetica per inibire il PD-L1, le cellule IgA+ sono state eliminate dal fegato. Le cellule T tossiche riattivate svolgono un ruolo nell’eliminazione dei tumori. Ciò fornisce un supporto teorico per il blocco di PD-L1 con farmaci inibitori di PD-1 che possono causare la regressione del cancro al fegato. Il primo membro di questa classe di farmaci, nivolumab, è stato recentemente approvato per il trattamento del carcinoma epatocellulare avanzato. I ricercatori stanno studiando il modo in cui le cellule IgA+ vengono aggregate nel fegato, sperando di trovare modi per interferire con l'accumulo o la generazione di queste cellule e fornire nuove idee per la prevenzione o il trattamento precoce del cancro al fegato.
Nivolumab di Bristol-Myers Squibb (Nivolumab, Opdivo) è stato approvato dalla FDA statunitense nel settembre di quest'anno per i pazienti con carcinoma epatocellulare dopo trattamento con sorafenib, diventando il primo e unico approvato dalla FDA in questa indicazione di farmaci immunitari antitumorali.
Attualmente sono in corso inibitori PD-1 tra cui Pembrolizumab (Keytruda), Durvalumab di AstraZeneca (Imfinzi), BeiGene BGB-A317, SHR-1210 di Hengrui, ecc. Sono in corso studi clinici per il trattamento del cancro al fegato.
