La prima combinazione di anticorpi bloccanti LAG-3, Opdualag™ (nivolumab e relatlimab-rmbw), è stata approvata dalla FDA per i pazienti con melanoma non resecabile o metastatico

Aprile 2022: La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato Opdualag (nivolumab e relatlimab-rmbw), una nuova combinazione a dose fissa first-in-class di nivolumab e relatlimab somministrata come singola infusione endovenosa, per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 12 anni con melanoma non resecabile o metastatico. L'approvazione si basa sullo studio di fase 047/2 RELATIVITY-3, che ha confrontato Opdualag (n=355) con nivolumab da solo (n=359) in una popolazione di 355 pazienti.

Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario, la sopravvivenza libera da progressione (PFS). Opdual più che raddoppiato la PFS mediana rispetto a nivolumab monoterapia, 10.1 mesi (95% intervallo di confidenza [CI]: da 6.4 a 15.7) rispetto a 4.6 mesi (95% CI: da 3.4 a 5.6); (Rapporto di rischio [HR] 0.75; IC 95%: da 0.62 a 0.92, P= 0.0055).¹ I Opdual il profilo di sicurezza era simile a quello precedentemente riportato per nivolumab.^1,2 Non sono stati identificati nuovi eventi di sicurezza con la combinazione rispetto a nivolumab in monoterapia.^1,2 Gli eventi avversi correlati al farmaco di grado 3/4 sono stati del 18.9% nel Opdual braccio rispetto al 9.7% nel braccio nivolumab.² Gli eventi avversi correlati al farmaco che hanno portato all'interruzione del trattamento sono stati del 14.6%. Opdual braccio rispetto al 6.7% nel braccio nivolumab.²

"Dall'approvazione del primo inibitore del checkpoint immunitario più di 10 anni fa, abbiamo visto l'immunoterapia, da sola e in combinazione, rivoluzionare il trattamento dei pazienti con melanoma avanzato", ha affermato F. Stephen Hodi, MD, direttore del Melanoma Center e il Centro di immuno-oncologia del Dana-Farber Cancer Institute.³ “L'approvazione di oggi è particolarmente significativa, in quanto lo è introduce una combinazione completamente nuova di due immunoterapie che possono agire insieme per contribuire a migliorare la risposta antitumorale prendendo di mira due diversi checkpoint immunitari: LAG-3 e PD-1”.^1,2

Opdual è associato alle seguenti avvertenze e precauzioni: reazioni avverse immunomediate (IMAR) gravi e fatali tra cui polmonite, colite, epatite, endocrinopatie, nefrite con disfunzione renale, reazioni avverse dermatologiche, miocardite e altre reazioni avverse immunomediate; reazioni correlate all'infusione; complicanze del trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT); e tossicità embriofetale.¹ Si prega di consultare le informazioni importanti sulla sicurezza di seguito.

“Sebbene abbiamo compiuto grandi progressi nel trattamento del melanoma avanzato negli ultimi dieci anni, siamo impegnati ad ampliare le opzioni di trattamento con doppia immunoterapia per questi pazienti”, ha affermato Samit Hirawat, direttore medico, sviluppo globale di farmaci, Bristol Myers Squibb.³ “L'inibizione del LAG-3 con relatlimab, in una combinazione a dose fissa con nivolumab, rappresenta un nuovo approccio terapeutico che si basa sulla nostra eredità di portare opzioni innovative di immunoterapia ai pazienti. L'approvazione di un nuovo medicinale che include il nostro terzo inibitore del checkpoint distinto segna un importante passo avanti nel fornire ai pazienti più opzioni oltre al trattamento in monoterapia".

Il gene di attivazione dei linfociti-3 (LAG-3) e la morte programmata-1 (PD-1) sono due distinti checkpoint immunitari inibitori che sono spesso co-espressi sui linfociti infiltranti il ​​tumore, contribuendo così all'esaurimento delle cellule T mediato dal tumore.² La combinazione di nivolumab (anti-PD-1) e relatlimab (anti-LAG-3) determina una maggiore attivazione dei linfociti T rispetto all'attività di entrambi gli anticorpi da soli.¹ Relatlimab (in combinazione con nivolumab) è il primo anticorpo bloccante LAG-3 a dimostrare un beneficio in uno studio di fase 3.¹ È il terzo inibitore del checkpoint (insieme a anti-PD-1 e anti-CTLA-4) per Bristol Myers Squibb.

“L'approvazione di oggi è una notizia entusiasmante e offre una nuova speranza alla comunità del melanoma. La disponibilità di questa combinazione di trattamenti può consentire ai pazienti di beneficiare potenzialmente di una nuova immunoterapia doppia di prim'ordine", ha affermato Michael Kaplan, presidente e CEO di Melanoma Research Alliance.

Il dosaggio approvato dalla FDA per i pazienti adulti e i pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni che pesano almeno 40 kg è 480 mg di nivolumab e 160 mg di relatlimab somministrati per via endovenosa ogni quattro settimane.¹ La dose raccomandata per i pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni che pesano meno di 40 kg e per i pazienti pediatrici di età inferiore a 12 anni non è stata stabilita.¹

Questa domanda è stata approvata nell'ambito del programma pilota Real-Time Oncology Review (RTOR) della FDA, che mira a garantire che trattamenti sicuri ed efficaci siano disponibili per i pazienti il ​​prima possibile.⁴ La revisione è stata condotta anche nell'ambito dell'iniziativa Project Orbis della FDA, che ha consentito la revisione simultanea da parte delle autorità sanitarie in Australia, Brasile e Svizzera, dove la domanda è ancora in fase di revisione.

Informazioni su RELATIVITÀ-047

RELATIVITY-047 è uno studio globale, randomizzato, in doppio cieco di Fase 2/3 che valuta la combinazione a dose fissa di nivolumab e relatlimab rispetto a nivolumab da solo in pazienti con melanoma metastatico o non resecabile precedentemente non trattato.^1,2 Lo studio ha escluso pazienti con malattia autoimmune attiva, condizioni mediche che richiedono un trattamento sistemico con corticosteroidi a dosi moderate o elevate o farmaci immunosoppressori, melanoma uveale e metastasi cerebrali o leptomeningee attive o non trattate.¹ L'endpoint primario dello studio è la sopravvivenza libera da progressione (PFS) determinata dalla Blinded Independent Central Review (BICR) utilizzando i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST v1.1).¹ Gli endpoint secondari sono la sopravvivenza globale (OS) e il tasso di risposta obiettiva (ORR).¹ Un totale di 714 pazienti è stato randomizzato 1:1 a ricevere una combinazione a dose fissa di nivolumab (480 mg) e relatlimab (160 mg) o nivolumab (480 mg) mediante infusione endovenosa ogni quattro settimane fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.¹

Selezionare il profilo di sicurezza da RELATIVITY-047

Reazioni avverse che portano all'interruzione permanente di Opdual si è verificato nel 18% dei pazienti.¹Opdual è stato interrotto a causa di una reazione avversa nel 43% dei pazienti.¹ Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 36% dei pazienti trattati con Opdual.¹ Le reazioni avverse gravi più frequenti (≥1%) sono state insufficienza surrenalica (1.4%), anemia (1.4%), colite (1.4%), polmonite (1.4%), infarto miocardico acuto (1.1%), mal di schiena (1.1% ), diarrea (1.1%), miocardite (1.1%) e polmonite (1.1%).¹ Reazioni avverse fatali si sono verificate in tre (0.8%) pazienti trattati con Opdual e comprendeva linfoistiocitosi emofagocitica, edema polmonare acuto e polmonite.¹ Le reazioni avverse più comuni (≥20%) sono state dolore muscoloscheletrico (45%), affaticamento (39%), eruzione cutanea (28%), prurito (25%) e diarrea (24%).¹ I Opdual il profilo di sicurezza era simile a quello precedentemente riportato per nivolumab.^1,2 Non sono stati identificati nuovi eventi di sicurezza con la combinazione rispetto a nivolumab in monoterapia.^1,2 Gli eventi avversi correlati al farmaco di grado 3/4 sono stati del 18.9% nel Opdual braccio rispetto al 9.7% nel braccio nivolumab.² Gli eventi avversi correlati al farmaco che hanno portato all'interruzione del trattamento sono stati del 14.6%. Opdual braccio rispetto al 6.7% nel braccio nivolumab.²

A proposito di melanoma

Il melanoma è una forma di cancro della pelle caratterizzata dalla crescita incontrollata di cellule produttrici di pigmento (melanociti) situate nella pelle.⁵ Il melanoma metastatico è la forma più letale della malattia e si verifica quando il cancro si diffonde oltre la superficie della pelle ad altri organi.^5,6 L'incidenza del melanoma è in costante aumento negli ultimi 30 anni.^5,6 Negli Stati Uniti si stimano per il 99,780 circa 7,650 nuove diagnosi di melanoma e circa 2022 decessi correlati.⁵ Il melanoma può essere per lo più curabile se catturato nelle sue fasi iniziali; tuttavia, i tassi di sopravvivenza possono diminuire con il progredire della malattia.⁶

INDICAZIONE OPDUALAG

Opdual ^TM (nivolumab e relatlimab-rmbw) è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 12 anni con melanoma non resecabile o metastatico.

OPDUALAG INFORMAZIONI IMPORTANTI SULLA SICUREZZA

Reazioni avverse immuno-mediate gravi e fatali

Le reazioni avverse immuno-mediate (IMAR) elencate nel presente documento potrebbero non includere tutte le possibili reazioni avverse immuno-mediate gravi e fatali.

Gli IMAR, che possono essere gravi o fatali, possono verificarsi in qualsiasi sistema di organi o tessuto. Gli IMAR possono verificarsi in qualsiasi momento dopo l'inizio del trattamento con anticorpi bloccanti LAG-3 e PD-1/PD-L1. Sebbene gli IMAR di solito si manifestino durante il trattamento, possono verificarsi anche dopo l'interruzione di Opdualag. L'identificazione e la gestione precoci degli IMAR sono essenziali per garantire un uso sicuro. Monitorare attentamente i pazienti per sintomi e segni che potrebbero essere manifestazioni cliniche di IMAR sottostanti. Valutare le caratteristiche chimiche cliniche inclusi gli enzimi epatici, la creatinina e la funzione tiroidea al basale e periodicamente durante il trattamento. In caso di sospetti IMAR, avviare un iter appropriato per escludere eziologie alternative, inclusa l'infezione. Gestione medica dell'istituto tempestivamente, compresa la consulenza specialistica, se del caso.

Sospendere o interrompere definitivamente Opdualag a seconda della gravità (vedere la sezione 2 Dosaggio e somministrazione nelle informazioni complete sulla prescrizione allegate). In generale, se Opdualag richiede l'interruzione o l'interruzione, somministrare una terapia sistemica con corticosteroidi (da 1 a 2 mg/kg/die di prednisone o equivalente) fino al miglioramento al Grado 1 o inferiore. Dopo il miglioramento al Grado 1 o inferiore, iniziare la riduzione graduale dei corticosteroidi e continuare a diminuire per almeno 1 mese. Prendere in considerazione la somministrazione di altri immunosoppressori sistemici in pazienti i cui IMAR non sono controllati con la terapia con corticosteroidi. Le linee guida per la gestione della tossicità per le reazioni avverse che non richiedono necessariamente steroidi sistemici (p. es., endocrinopatie e reazioni dermatologiche) sono discusse di seguito.

Polmonite immuno-mediata

Opdualag può causare polmonite immuno-mediata, che può essere fatale. Nei pazienti trattati con altri anticorpi bloccanti PD-1/PD-L1, l'incidenza di polmonite è maggiore nei pazienti che hanno ricevuto una precedente radioterapia toracica. Polmonite immuno-mediata si è verificata nel 3.7% (13/355) dei pazienti che hanno ricevuto Opdualag, comprese reazioni avverse di Grado 3 (0.6%) e di Grado 2 (2.3%). La polmonite ha portato all'interruzione permanente di Opdualag nello 0.8% e alla sospensione di Opdualag nell'1.4% dei pazienti.

Colite immuno-mediata

Opdualag può causare colite immuno-mediata, definita come se richiede l'uso di corticosteroidi e nessuna chiara eziologia alternativa. Un sintomo comune incluso nella definizione di colite era la diarrea. Infezione/riattivazione da citomegalovirus è stata segnalata in pazienti con colite immuno-mediata refrattaria ai corticosteroidi. Nei casi di colite refrattaria ai corticosteroidi, prendere in considerazione la ripetizione del workup infettivo per escludere eziologie alternative.

Diarrea o colite immuno-mediata si sono verificate nel 7% (24/355) dei pazienti trattati con Opdualag, comprese reazioni avverse di Grado 3 (1.1%) e di Grado 2 (4.5%). La colite ha portato all'interruzione permanente di Opdualag nel 2% dei pazienti e alla sospensione di Opdualag nel 2.8% dei pazienti.

Epatite immuno-mediata

Opdualag può causare epatite immuno-mediata, definita come se richiede l'uso di corticosteroidi e nessuna chiara eziologia alternativa.

Epatite immuno-mediata si è verificata nel 6% (20/355) dei pazienti trattati con Opdualag, comprese reazioni avverse di Grado 4 (0.6%), Grado 3 (3.4%) e Grado 2 (1.4%). L'epatite ha portato all'interruzione permanente di Opdualag nell'1.7% e alla sospensione di Opdualag nel 2.3% dei pazienti.

Endocrinopatie immuno-mediate

Opdualag può causare insufficienza surrenalica primaria o secondaria, ipofisite, disturbi della tiroide e diabete mellito di tipo 1, che può essere presente nella chetoacidosi diabetica. Sospendere o interrompere definitivamente Opdualag a seconda della gravità (vedere la sezione 2 Dosaggio e somministrazione nelle Informazioni prescrittive complete allegate).

Per l'insufficienza surrenalica di Grado 2 o superiore, iniziare un trattamento sintomatico, inclusa la sostituzione ormonale come clinicamente indicato. Nei pazienti che hanno ricevuto Opdualag, si è verificata insufficienza surrenalica nel 4.2% (15/355) dei pazienti che hanno ricevuto Opdualag, comprese reazioni avverse di Grado 3 (1.4%) e di Grado 2 (2.5%). L'insufficienza surrenalica ha portato all'interruzione permanente di Opdualag nell'1.1% e alla sospensione di Opdualag nello 0.8% dei pazienti.

L'ipofisite può presentarsi con sintomi acuti associati all'effetto massa come mal di testa, fotofobia o difetti del campo visivo. L'ipofisite può causare ipopituitarismo; iniziare la sostituzione ormonale come clinicamente indicato. L'ipofisite si è verificata nel 2.5% (9/355) dei pazienti trattati con Opdualag, comprese reazioni avverse di Grado 3 (0.3%) e di Grado 2 (1.4%). L'ipofisite ha portato all'interruzione permanente di Opdualag nello 0.3% e alla sospensione di Opdualag nello 0.6% dei pazienti.

La tiroidite può presentarsi con o senza endocrinopatia. L'ipotiroidismo può seguire l'ipertiroidismo; avviare la sostituzione ormonale o la gestione medica come clinicamente indicato. Tiroidite si è verificata nel 2.8% (10/355) dei pazienti trattati con Opdualag, comprese reazioni avverse di Grado 2 (1.1%). La tiroidite non ha portato all'interruzione permanente di Opdualag. La tiroidite ha portato alla sospensione di Opdualag nello 0.3% dei pazienti. L'ipertiroidismo si è verificato nel 6% (22/355) dei pazienti trattati con Opdualag, comprese reazioni avverse di Grado 2 (1.4%). L'ipertiroidismo non ha portato all'interruzione permanente di Opdualag. L'ipertiroidismo ha portato alla sospensione di Opdualag nello 0.3% dei pazienti. L'ipotiroidismo si è verificato nel 17% (59/355) dei pazienti trattati con Opdualag, comprese reazioni avverse di Grado 2 (11%). L'ipotiroidismo ha portato all'interruzione permanente di Opdualag nello 0.3% e alla sospensione di Opdualag nel 2.5% dei pazienti.

Monitorare i pazienti per l'iperglicemia o altri segni e sintomi del diabete; iniziare il trattamento con insulina come clinicamente indicato. Il diabete si è verificato nello 0.3% (1/355) dei pazienti trattati con Opdualag, una reazione avversa di Grado 3 (0.3%) e nessun caso di chetoacidosi diabetica. Il diabete non ha portato all'interruzione permanente o alla sospensione di Opdualag in nessun paziente.

Nefrite immunomediata con disfunzione renale

Opdualag può causare nefrite immuno-mediata, che è definita come la richiesta di uso di steroidi e nessuna chiara eziologia. Nei pazienti che hanno ricevuto Opdualag, nefrite immuno-mediata e disfunzione renale si sono verificate nel 2% (7/355) dei pazienti, comprese reazioni avverse di Grado 3 (1.1%) e di Grado 2 (0.8%). La nefrite immuno-mediata e la disfunzione renale hanno portato all'interruzione permanente di Opdualag nello 0.8% e alla sospensione di Opdualag nello 0.6% dei pazienti.

Sospendere o interrompere definitivamente Opdualag a seconda della gravità (vedere la sezione 2 Dosaggio e somministrazione nelle informazioni complete sulla prescrizione allegate).

Reazioni avverse dermatologiche immuno-mediate

Opdualag può causare eruzioni cutanee o dermatiti immuno-mediate, definite come richiedenti l'uso di steroidi e nessuna chiara eziologia alternativa. Con gli anticorpi bloccanti PD-1/L-1 si è verificata dermatite esfoliativa, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e l'eruzione cutanea con eosinofilia e sintomi sistemici. Gli emollienti topici e/o i corticosteroidi topici possono essere adeguati per il trattamento di eruzioni cutanee non esfoliative da lievi a moderate.

Sospendere o interrompere definitivamente Opdualag a seconda della gravità (vedere la sezione 2 Dosaggio e somministrazione nelle informazioni complete sulla prescrizione allegate).

Il rash immuno-mediato si è verificato nel 9% (33/355) dei pazienti, comprese reazioni avverse di Grado 3 (0.6%) e di Grado 2 (3.4%). L'eruzione cutanea immuno-mediata non ha portato all'interruzione permanente di Opdualag. L'eruzione cutanea immuno-mediata ha portato alla sospensione di Opdualag nell'1.4% dei pazienti.

Miocardite immuno-mediata

Opdualag può causare miocardite immuno-mediata, che è definita come la richiesta dell'uso di steroidi e nessuna chiara eziologia alternativa. La diagnosi di miocardite immuno-mediata richiede un alto indice di sospetto. I pazienti con sintomi cardiaci o cardiopolmonari devono essere valutati per una potenziale miocardite. Se si sospetta la miocardite, sospendere la dose, iniziare tempestivamente con alte dosi di steroidi (prednisone o metilprednisolone da 1 a 2 mg/kg/die) e organizzare prontamente un consulto cardiologico con iter diagnostico. Se clinicamente confermato, interrompere definitivamente Opdualag per miocardite di grado 2-4.

Miocardite si è verificata nell'1.7% (6/355) dei pazienti trattati con Opdualag, comprese reazioni avverse di Grado 3 (0.6%) e di Grado 2 (1.1%). La miocardite ha portato all'interruzione permanente di Opdualag nell'1.7% dei pazienti.

Altre reazioni avverse immuno-mediate

I seguenti IMAR clinicamente significativi si sono verificati con un'incidenza <1% (se non diversamente specificato) in pazienti che hanno ricevuto Opdualag o sono stati segnalati con l'uso di altri anticorpi bloccanti PD-1/PD-L1. Sono stati segnalati casi gravi o fatali per alcune di queste reazioni avverse: Cardico/vascolare: pericardite, vasculite; Sistema nervoso: meningite, encefalite, mielite e demielinizzazione, sindrome miastenica/miastenia grave (inclusa esacerbazione), sindrome di Guillain-Barré, paresi nervosa, neuropatia autoimmune; Oculare: possono verificarsi uveite, irite e altre tossicità infiammatorie oculari. Alcuni casi possono essere associati al distacco della retina. Possono verificarsi vari gradi di disabilità visiva, inclusa la cecità. Se l'uveite si verifica in combinazione con altri IMAR, considerare una sindrome simile a Vogt-Koyanagi-Harada, poiché ciò potrebbe richiedere un trattamento con steroidi sistemici per ridurre il rischio di perdita permanente della vista; gastrointestinale: pancreatite compreso aumento dei livelli sierici di amilasi e lipasi, gastrite, duodenite; Tessuto muscoloscheletrico e connettivo: miosite/polimiosite, rabdomiolisi (e sequele associate inclusa l'insufficienza renale), artrite, polimialgia reumatica; endocrine: ipoparatiroidismo; Altro (ematologico/immunitario): anemia emolitica, anemia aplastica, linfoistiocitosi emofagocitica, sindrome da risposta infiammatoria sistemica, linfadenite istiocitica necrotizzante (linfadenite di Kikuchi), sarcoidosi, porpora trombocitopenica immunitaria, rigetto del trapianto di organo solido.

Reazioni correlate all'infusione

Opdualag può causare gravi reazioni correlate all'infusione. Interrompere Opdualag nei pazienti con reazioni correlate all'infusione gravi o pericolose per la vita. Interrompere o rallentare la velocità di infusione nei pazienti con reazioni correlate all'infusione da lievi a moderate. Nei pazienti che hanno ricevuto Opdualag come infusione endovenosa di 60 minuti, si sono verificate reazioni correlate all'infusione nel 7% (23/355) dei pazienti.

Complicazioni del trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT)

Complicazioni fatali e altre gravi complicazioni possono verificarsi in pazienti che ricevono un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) prima o dopo essere stati trattati con un anticorpo bloccante il recettore PD-1/PD-L1. Le complicanze correlate al trapianto comprendono la malattia iperacuta del trapianto contro l'ospite (GVHD), la GVHD acuta, la GVHD cronica, la malattia veno-occlusiva epatica dopo condizionamento a intensità ridotta e la sindrome febbrile che richiede steroidi (senza una causa infettiva identificata). Queste complicazioni possono verificarsi nonostante la terapia intermedia tra il blocco PD-1/PD-L1 e l'HSCT allogenico.

Seguire attentamente i pazienti per l'evidenza di complicanze correlate al trapianto e intervenire tempestivamente. Considerare il beneficio rispetto ai rischi del trattamento con un anticorpo bloccante il recettore PD-1/PD-L1 prima o dopo un HSCT allogenico.

Tossicità embrio-fetale

Sulla base del suo meccanismo d'azione e dei dati degli studi sugli animali, Opdualag può causare danni al feto se somministrato a una donna incinta. Avvisare le donne in gravidanza del potenziale rischio per il feto. Informare le donne in età fertile di usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Opdualag per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di Opdualag.

Lattazione

Non ci sono dati sulla presenza di Opdualag nel latte materno, sugli effetti sul bambino allattato al seno o sull'effetto sulla produzione di latte. Poiché nivolumab e relatlimab possono essere escreti nel latte materno e a causa delle potenziali reazioni avverse gravi in ​​un bambino allattato al seno, consigliare alle pazienti di non allattare durante il trattamento con Opdualag e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose.

Reazioni avverse gravi

In Relativity-047, si è verificata una reazione avversa fatale in 3 (0.8%) pazienti trattati con Opdualag; questi includevano linfoistiocitosi emofagocitica, edema polmonare acuto e polmonite. Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 36% dei pazienti trattati con Opdualag. Le reazioni avverse gravi più frequenti riportate in ≥1% dei pazienti trattati con Opdualag sono state insufficienza surrenalica (1.4%), anemia (1.4%), colite (1.4%), polmonite (1.4%), infarto miocardico acuto (1.1%), mal di schiena (1.1%), diarrea (1.1%), miocardite (1.1%) e polmonite (1.1%).

Reazioni avverse comuni e anomalie di laboratorio

Le reazioni avverse più comuni riportate in ≥20% dei pazienti trattati con Opdualag sono state dolore muscoloscheletrico (45%), affaticamento (39%), rash (28%), prurito (25%) e diarrea (24%).

Le anomalie di laboratorio più comuni che si sono verificate in ≥20% dei pazienti trattati con Opdualag sono state diminuzione dell'emoglobina (37%), diminuzione dei linfociti (32%), aumento delle AST (30%), aumento delle ALT (26%) e diminuzione del sodio (24 %).

Please see U.S. Full Prescribing Information for Opdualag.

INDICAZIONI OPDIVO + YERVOY

OPDIVO^® (nivolumab), come agente singolo, è indicato per il trattamento di pazienti con melanoma non resecabile o metastatico.

OPDIVO^® (nivolumab), in combinazione con YERVOY^® (ipilimumab), è indicato per il trattamento di pazienti con melanoma non operabile o metastatico.

OPDIVO + YERVOY INFORMAZIONI IMPORTANTI SULLA SICUREZZA

Reazioni avverse immuno-mediate gravi e fatali

Le reazioni avverse immunomediate qui elencate potrebbero non includere tutte le possibili reazioni avverse immunomediate gravi e fatali.

Le reazioni avverse immuno-mediate, che possono essere gravi o fatali, possono verificarsi in qualsiasi organo o tessuto. Sebbene le reazioni avverse immuno-mediate si manifestino solitamente durante il trattamento, possono verificarsi anche dopo l'interruzione di OPDIVO o YERVOY. L'identificazione e la gestione precoci sono essenziali per garantire un uso sicuro di OPDIVO e YERVOY. Monitorare segni e sintomi che possono essere manifestazioni cliniche di reazioni avverse immuno-mediate sottostanti. Valutare le caratteristiche chimiche cliniche inclusi gli enzimi epatici, la creatinina, il livello di ormone adrenocorticotropo (ACTH) e la funzione tiroidea al basale e periodicamente durante il trattamento con OPDIVO e prima di ogni dose di YERVOY. In caso di sospette reazioni avverse immuno-mediate, avviare un'indagine appropriata per escludere eziologie alternative, inclusa l'infezione. Istituire prontamente la gestione medica, compresa la consulenza specialistica, se del caso.

Sospendere o interrompere definitivamente OPDIVO e YERVOY a seconda della gravità (vedere la sezione 2 Dosaggio e somministrazione nelle informazioni complete sulla prescrizione allegate). In generale, se è necessaria l'interruzione o l'interruzione di OPDIVO o YERVOY, somministrare una terapia corticosteroidea sistemica (da 1 a 2 mg/kg/die di prednisone o equivalente) fino al miglioramento al Grado 1 o meno. Dopo il miglioramento al Grado 1 o inferiore, iniziare la riduzione dei corticosteroidi e continuare a diminuire per almeno 1 mese. Considerare la somministrazione di altri immunosoppressori sistemici in pazienti le cui reazioni avverse immuno-mediate non sono controllate dalla terapia con corticosteroidi. Di seguito vengono discusse le linee guida per la gestione della tossicità per le reazioni avverse che non richiedono necessariamente steroidi sistemici (ad es. endocrinopatie e reazioni dermatologiche).

Polmonite immuno-mediata

OPDIVO e YERVOY possono causare polmonite immuno-mediata. L'incidenza di polmonite è maggiore nei pazienti che hanno ricevuto una precedente radioterapia toracica. Nei pazienti trattati con OPDIVO in monoterapia, si è verificata polmonite immuno-mediata nel 3.1% (61/1994) dei pazienti, compreso il Grado 4 (<0.1%), il Grado 3 (0.9%) e il Grado 2 (2.1%).

Nei pazienti che ricevevano OPDIVO 1 mg/kg con YERVOY 3 mg/kg ogni 3 settimane, si è verificata polmonite immuno-mediata nel 7% (31/456) dei pazienti, inclusi Grado 4 (0.2%), Grado 3 (2.0%) e Grado 2 (4.4%).

Colite immuno-mediata

OPDIVO e YERVOY possono causare colite immuno-mediata, che può essere fatale. Un sintomo comune incluso nella definizione di colite era la diarrea. Infezione/riattivazione da citomegalovirus (CMV) è stata segnalata in pazienti con colite immuno-mediata refrattaria ai corticosteroidi. Nei casi di colite refrattaria ai corticosteroidi, prendere in considerazione la ripetizione del workup infettivo per escludere eziologie alternative. Nei pazienti trattati con OPDIVO in monoterapia, la colite immuno-mediata si è verificata nel 2.9% (58/1994) dei pazienti, inclusi Grado 3 (1.7%) e Grado 2 (1%). Nei pazienti che ricevevano OPDIVO 1 mg/kg con YERVOY 3 mg/kg ogni 3 settimane, si è verificata colite immuno-mediata nel 25% (115/456) dei pazienti, inclusi Grado 4 (0.4%), Grado 3 (14%) e Grado 2 (8%).

Epatite ed epatotossicità immuno-mediate

OPDIVO e YERVOY possono causare epatite immuno-mediata. Nei pazienti trattati con OPDIVO in monoterapia, l'epatite immuno-mediata si è verificata nell'1.8% (35/1994) dei pazienti, inclusi Grado 4 (0.2%), Grado 3 (1.3%) e Grado 2 (0.4%). Nei pazienti che ricevevano OPDIVO 1 mg/kg con YERVOY 3 mg/kg ogni 3 settimane, si è verificata epatite immuno-mediata nel 15% (70/456) dei pazienti, incluso Grado 4 (2.4%), Grado 3 (11%) e Grado 2 (1.8%).

Endocrinopatie immuno-mediate

OPDIVO e YERVOY possono causare insufficienza surrenalica primaria o secondaria, ipofisite immunomediata, disturbi tiroidei immunomediati e diabete mellito di tipo 1, che può presentarsi con chetoacidosi diabetica. Sospendere OPDIVO e YERVOY a seconda della gravità (vedere la sezione 2 Dosaggio e somministrazione nelle informazioni complete sulla prescrizione allegate). Per insufficienza surrenalica di grado 2 o superiore, iniziare un trattamento sintomatico, inclusa la sostituzione ormonale come clinicamente indicato. L'ipofisite può presentarsi con sintomi acuti associati all'effetto massa come cefalea, fotofobia o difetti del campo visivo. L'ipofisite può causare ipopituitarismo; iniziare la sostituzione ormonale come clinicamente indicato. La tiroidite può presentarsi con o senza endocrinopatia. L'ipotiroidismo può seguire l'ipertiroidismo; avviare la sostituzione ormonale o la gestione medica come clinicamente indicato. Monitorare i pazienti per l'iperglicemia o altri segni e sintomi del diabete; iniziare il trattamento con insulina come clinicamente indicato.

Nei pazienti che hanno ricevuto OPDIVO in monoterapia, l'insufficienza surrenalica si è verificata nell'1% (20/1994), compreso il Grado 3 (0.4%) e il Grado 2 (0.6%). Nei pazienti che hanno ricevuto OPDIVO 1 mg/kg con YERVOY 3 mg/kg ogni 3 settimane , l'insufficienza surrenalica si è verificata nell'8% (35/456), compreso il Grado 4 (0.2%), il Grado 3 (2.4%) e il Grado 2 (4.2%). Nei pazienti trattati con OPDIVO 1 mg/kg con YERVOY 3 mg/kg ogni 3 settimane, si è verificata insufficienza surrenalica nell'8% (35/456), compreso il Grado 4 (0.2%), il Grado 3 (2.4%) e il Grado 2 (4.2). %).

Nei pazienti trattati con OPDIVO in monoterapia, l'ipofisite si è verificata nello 0.6% (12/1994) dei pazienti, inclusi Grado 3 (0.2%) e Grado 2 (0.3%). Nei pazienti trattati con OPDIVO 1 mg/kg con YERVOY 3 mg/kg ogni 3 settimane, si è verificata ipofisite nel 9% (42/456), compreso il Grado 3 (2.4%) e il Grado 2 (6%).

Nei pazienti trattati con OPDIVO in monoterapia, la tiroidite si è verificata nello 0.6% (12/1994) dei pazienti, incluso il Grado 2 (0.2%).

Nei pazienti che hanno ricevuto OPDIVO in monoterapia, l'ipertiroidismo si è verificato nel 2.7% (54/1994) dei pazienti, compreso il Grado 3 (<0.1%) e il Grado 2 (1.2%). Nei pazienti che ricevevano OPDIVO 1 mg/kg con YERVOY 3 mg/kg ogni 3 settimane, l'ipertiroidismo si è verificato nel 9% (42/456) dei pazienti, compreso il Grado 3 (0.9%) e il Grado 2 (4.2%).

Nei pazienti che hanno ricevuto OPDIVO in monoterapia, l'ipotiroidismo si è verificato nell'8% (163/1994) dei pazienti, compreso il Grado 3 (0.2%) e il Grado 2 (4.8%). Nei pazienti che ricevevano OPDIVO 1 mg/kg con YERVOY 3 mg/kg ogni 3 settimane, si è verificato ipotiroidismo nel 20% (91/456) dei pazienti, inclusi Grado 3 (0.4%) e Grado 2 (11%).

Nei pazienti trattati con OPDIVO in monoterapia, il diabete si è manifestato nello 0.9% (17/1994) dei pazienti, inclusi di grado 3 (0.4%) e di grado 2 (0.3%) e 2 casi di chetoacidosi diabetica.

Nefrite immunomediata con disfunzione renale

OPDIVO e YERVOY possono causare nefrite immuno-mediata. Nei pazienti trattati con OPDIVO in monoterapia, nefrite immuno-mediata e disfunzione renale si sono verificate nell'1.2% (23/1994) dei pazienti, inclusi Grado 4 (<0.1%), Grado 3 (0.5%) e Grado 2 (0.6%).

Reazioni avverse dermatologiche immuno-mediate

OPDIVO può causare eruzioni cutanee o dermatiti immuno-mediate. La dermatite esfoliativa, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN) e l'eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) si sono verificati con gli anticorpi bloccanti PD-1/PD-L1. Emollienti topici e/o corticosteroidi topici possono essere adeguati per il trattamento di eruzioni cutanee non esfoliative da lievi a moderate.

YERVOY può causare eruzione cutanea o dermatite immuno-mediata, inclusa dermatite bollosa ed esfoliativa, SJS, TEN e DRESS. Gli emollienti topici e/o i corticosteroidi topici possono essere adeguati per il trattamento di eruzioni cutanee non bollose/esfoliative da lievi a moderate.

Sospendere o interrompere definitivamente OPDIVO e YERVOY a seconda della gravità (vedere la sezione 2 Dosaggio e somministrazione nelle informazioni complete sulla prescrizione allegate).

Nei pazienti che hanno ricevuto OPDIVO in monoterapia, si è verificato un rash immuno-mediato nel 9% (171/1994) dei pazienti, compreso il Grado 3 (1.1%) e il Grado 2 (2.2%). Nei pazienti che ricevevano OPDIVO 1 mg/kg con YERVOY 3 mg/kg ogni 3 settimane, si è verificata un'eruzione cutanea immuno-mediata nel 28% (127/456) dei pazienti, compreso il Grado 3 (4.8%) e il Grado 2 (10%).

Altre reazioni avverse immuno-mediate

Le seguenti reazioni avverse immuno-mediate clinicamente significative si sono verificate con un'incidenza <1% (salvo diversa indicazione) in pazienti che hanno ricevuto OPDIVO in monoterapia o OPDIVO in combinazione con YERVOY o sono state segnalate con l'uso di altri bloccanti PD-1/PD-L1 anticorpi. Sono stati segnalati casi gravi o fatali per alcune di queste reazioni avverse: cardiache/vascolari: miocardite, pericardite, vasculite; sistema nervoso: meningite, encefalite, mielite e demielinizzazione, sindrome miastenica/miastenia grave (inclusa esacerbazione), sindrome di Guillain-Barré, paresi nervosa, neuropatia autoimmune; oculare: possono verificarsi uveite, irite e altre tossicità infiammatorie oculari; gastrointestinale: pancreatite per includere aumenti dei livelli sierici di amilasi e lipasi, gastrite, duodenite; tessuto muscoloscheletrico e connettivo: miosite/polimiosite, rabdomiolisi e sequele associate tra cui insufficienza renale, artrite, polimialgia reumatica; endocrino: ipoparatiroidismo; altro (ematologico/immunitario): anemia emolitica, anemia aplastica, linfoistiocitosi emofagocitica (HLH), sindrome da risposta infiammatoria sistemica, linfoadenite necrotizzante istiocitica (linfoadenite di Kikuchi), sarcoidosi, porpora trombocitopenica immunitaria, rigetto di trapianto di organi solidi.

Oltre alle reazioni avverse immunomediate sopra elencate, nel corso degli studi clinici con YERVOY in monoterapia o in combinazione con OPDIVO, le seguenti reazioni avverse immunomediate clinicamente significative, alcune con esito fatale, si sono verificate in <1% dei pazienti, se non diversamente specificato: sistema nervoso: neuropatia autoimmune (2%), sindrome miastenica/miastenia grave, disfunzione motoria; cardiovascolare: angiopatia, arterite temporale; oculare: blefarite, episclerite, miosite orbitale, sclerite; gastrointestinale: pancreatite (1.3%); altro (ematologico/immunitario): congiuntivite, citopenia (2.5%), eosinofilia (2.1%), eritema multiforme, vasculite da ipersensibilità, ipoacusia neurosensoriale, psoriasi.

Alcuni casi di IMAR oculari possono essere associati a distacco di retina. Possono verificarsi vari gradi di disabilità visiva, inclusa la cecità. Se l'uveite si verifica in combinazione con altre reazioni avverse immuno-mediate, considerare una sindrome simile a Vogt-Koyanagi-Harada, che è stata osservata in pazienti che ricevono OPDIVO e YERVOY, poiché ciò può richiedere un trattamento con corticosteroidi sistemici per ridurre il rischio di visione permanente perdita.

Reazioni correlate all'infusione

OPDIVO e YERVOY possono causare gravi reazioni correlate all'infusione. Interrompere OPDIVO e YERVOY in pazienti con reazioni correlate all'infusione gravi (Grado 3) o pericolose per la vita (Grado 4). Interrompere o rallentare la velocità di infusione nei pazienti con reazioni correlate all'infusione lievi (Grado 1) o moderate (Grado 2).

Nei pazienti trattati con OPDIVO in monoterapia come infusione di 60 minuti, si sono verificate reazioni correlate all'infusione nel 6.4% (127/1994) dei pazienti. In uno studio separato in cui i pazienti hanno ricevuto OPDIVO in monoterapia come un'infusione di 60 minuti o un'infusione di 30 minuti, le reazioni correlate all'infusione si sono verificate rispettivamente nel 2.2% (8/368) e nel 2.7% (10/369) dei pazienti. Inoltre, lo 0.5% (2/368) e l'1.4% (5/369) dei pazienti, rispettivamente, ha manifestato reazioni avverse entro 48 ore dall'infusione che hanno portato a un ritardo della dose, all'interruzione permanente o alla sospensione di OPDIVO.

Nei pazienti con melanoma trattati con OPDIVO 1 mg/kg con YERVOY 3 mg/kg ogni 3 settimane, si sono verificate reazioni correlate all'infusione nel 2.5% (10/407) dei pazienti.

Complicazioni del trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche

Possono verificarsi complicazioni fatali e altre gravi in ​​pazienti che ricevono un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) prima o dopo essere stati trattati con OPDIVO o YERVOY. Le complicanze correlate al trapianto includono malattia del trapianto contro l'ospite iperacuta (GVHD), GVHD acuta, GVHD cronica, malattia veno-occlusiva epatica (VOD) dopo condizionamento a intensità ridotta e sindrome febbrile che richiede steroidi (senza una causa infettiva identificata). Queste complicanze possono verificarsi nonostante l'intervento della terapia tra OPDIVO o YERVOY e il trapianto allogenico.

Seguire attentamente i pazienti per l'evidenza di complicanze legate al trapianto e intervenire prontamente. Considerare il beneficio rispetto ai rischi del trattamento con OPDIVO e YERVOY prima o dopo un trapianto allogenico.

Tossicità embrio-fetale

Sulla base del suo meccanismo d'azione e dei risultati degli studi sugli animali, OPDIVO e YERVOY possono causare danni al feto se somministrati a una donna in gravidanza. È probabile che gli effetti di YERVOY siano maggiori durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza. Informare le donne incinte del potenziale rischio per il feto. Consigliare alle donne in età riproduttiva di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con OPDIVO e YERVOY e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose.

Aumento della mortalità nei pazienti con mieloma multiplo quando OPDIVO viene aggiunto a un analogo del talidomide e al desametasone

In studi clinici randomizzati in pazienti con mieloma multiplo, l'aggiunta di OPDIVO a un analogo della talidomide più desametasone ha determinato un aumento della mortalità. Il trattamento di pazienti con mieloma multiplo con un anticorpo bloccante PD-1 o PD-L1 in combinazione con un analogo della talidomide più desametasone non è raccomandato al di fuori degli studi clinici controllati.

Lattazione

Non ci sono dati sulla presenza di OPDIVO o YERVOY nel latte umano, sugli effetti sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. A causa delle potenziali reazioni avverse gravi nei bambini allattati al seno, si consiglia alle donne di non allattare durante il trattamento e per 5 mesi dopo l'ultima dose.

Reazioni avverse gravi

In Checkmate 037, si sono verificate reazioni avverse gravi nel 41% dei pazienti trattati con OPDIVO (n=268). Reazioni avverse di grado 3 e 4 si sono verificate nel 42% dei pazienti trattati con OPDIVO. Le reazioni avverse al farmaco di grado 3 e 4 più frequenti riportate nel 2-5% dei pazienti trattati con OPDIVO sono state dolore addominale, iponatriemia, aumento dell'aspartato aminotransferasi e aumento della lipasi. In Checkmate 066, si sono verificate reazioni avverse gravi nel 36% dei pazienti trattati con OPDIVO (n=206). Reazioni avverse di grado 3 e 4 si sono verificate nel 41% dei pazienti trattati con OPDIVO. Le reazioni avverse di grado 3 e 4 più frequenti riportate in ≥2% dei pazienti trattati con OPDIVO sono state aumento della gamma-glutamiltransferasi (3.9%) e diarrea (3.4%). In Checkmate 067, reazioni avverse gravi (74% e 44%), reazioni avverse che portano all'interruzione permanente (47% e 18%) o a ritardi nella somministrazione (58% e 36%) e reazioni avverse di Grado 3 o 4 (72% e il 51%) si sono verificati tutti più frequentemente nel braccio OPDIVO più YERVOY (n=313) rispetto al braccio OPDIVO (n=313). Le reazioni avverse gravi più frequenti (≥10%) nel braccio OPDIVO più YERVOY e nel braccio OPDIVO, rispettivamente, sono state diarrea (13% e 2.2%), colite (10% e 1.9%) e piressia (10% e 1.0 %).

Reazioni avverse comuni

In Checkmate 037, la reazione avversa più comune (≥20%) riportata con OPDIVO (n=268) è stata l'eruzione cutanea (21%). In Checkmate 066, le reazioni avverse più comuni (≥20%) riportate con OPDIVO (n=206) vs dacarbazina (n=205) sono state affaticamento (49% vs 39%), dolore muscoloscheletrico (32% vs 25%), rash (28% contro 12%) e prurito (23% contro 12%). In Checkmate 067, le reazioni avverse più comuni (≥20%) nel braccio OPDIVO più YERVOY (n=313) sono state affaticamento (62%), diarrea (54%), rash (53%), nausea (44%), piressia (40%), prurito (39%), dolore muscoloscheletrico (32%), vomito (31%), diminuzione dell'appetito (29%), tosse (27%), cefalea (26%), dispnea (24%), infezione delle vie respiratorie superiori (23%), artralgia (21%) e aumento delle transaminasi (25%). In Checkmate 067, le reazioni avverse più comuni (≥20%) nel braccio OPDIVO (n=313) sono state affaticamento (59%), rash (40%), dolore muscoloscheletrico (42%), diarrea (36%), nausea (30%), tosse (28%), prurito (27%), infezione delle vie respiratorie superiori (22%), diminuzione dell'appetito (22%), mal di testa (22%), costipazione (21%), artralgia (21%) e vomito (20%).

Please see US Full Prescribing Information for OPDIVO and YERVOY.

Bristol Myers Squibb: creare un futuro migliore per le persone con cancro

Bristol Myers Squibb si ispira a un'unica visione: trasformare la vita dei pazienti attraverso la scienza. L'obiettivo della ricerca sul cancro dell'azienda è fornire farmaci che offrano a ogni paziente una vita migliore e più sana e rendere possibile la cura. Basandosi su un'eredità in una vasta gamma di tumori che hanno cambiato le aspettative di sopravvivenza per molti, i ricercatori di Bristol Myers Squibb stanno esplorando nuove frontiere nella medicina personalizzata e, attraverso piattaforme digitali innovative, stanno trasformando i dati in informazioni che acuiscono la loro attenzione. Una profonda competenza scientifica, capacità all'avanguardia e piattaforme di scoperta consentono all'azienda di guardare al cancro da ogni angolazione. Il cancro può avere una presa incessante su molti aspetti della vita di un paziente e Bristol Myers Squibb si impegna a intraprendere azioni per affrontare tutti gli aspetti della cura, dalla diagnosi alla sopravvivenza. Perché in qualità di leader nella cura del cancro, Bristol Myers Squibb sta lavorando per consentire a tutte le persone con cancro di avere un futuro migliore.

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Nel 2011, attraverso un accordo di collaborazione con Ono Pharmaceutical Co., Bristol Myers Squibb ha ampliato i propri diritti territoriali per sviluppare e commercializzare Meraviglioso a livello globale, tranne in Giappone, Corea del Sud e Taiwan, dove all'epoca Ono aveva mantenuto tutti i diritti sul complesso. Il 23 luglio 2014, Ono e Bristol Myers Squibb hanno ulteriormente ampliato l'accordo di collaborazione strategica delle aziende per sviluppare e commercializzare congiuntamente più immunoterapie – come agenti singoli e regimi combinati – per pazienti affetti da cancro in Giappone, Corea del Sud e Taiwan.

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Bristol Myers Squibb is a global biopharmaceutical company whose mission is to discover, develop and deliver innovative medicines that help patients prevail over serious diseases.

Celgene e Giunone terapeutiche sono controllate al XNUMX% da Bristol-Myers Squibb Azienda. In alcuni paesi al di fuori degli Stati Uniti, a causa delle leggi locali, Celgene e Juno Therapeutics sono denominate Celgene, una società Bristol Myers Squibb e Juno Therapeutics, una società Bristol Myers Squibb.

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Riferimenti

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4. Food & Drug Administration statunitense. Programma pilota di revisione oncologica in tempo reale.