Í febrúarry 2023, 1. stigs rannsókn á einni stofnun kom í ljós að það væri öruggt og mögulegt fyrir fólk með mikið formeðhöndlað stór B-frumu eitilæxli (LBCL) að nota CD22-stýrða kímeríska mótefnavaka (CAR) T-frumumeðferð eftir bakslag á CD19 -stýrði C-T frumu meðferð. Að auki sýndu sjúklingar háa heildarsvörunartíðni (ORR) og heildarsvörun (CRs) hjá þessum sjúklingum reyndust varanleg.
Kynning frá aðalrannsóknarhöfundinum Matthew J. Frank, læknir, doktor, lektor í læknisfræði í deild beinmergsígræðslu og frumumeðferðar við Stanford Cancer Institute, sagði: „Eitt innrennsli af CAR22 framkallaði háa svörunartíðni hjá þungum formeðhöndluðum. sjúklingar með stóra B-frumu eitilæxli sem fengu bakslag eftir CAR19. Frank er forstöðumaður rannsóknarinnar og lektor í læknisfræði.
CD19-directed C-T frumu meðferð has led to significant responses in patients with relapsed/refractory LBCL; however, if relapse occurs, patients have a very poor prognosis, and many exhibit CD19 loss or reduced expression.
Frank sagði: „Það er skortur á læknandi meðferðum sem eru gefin eftir langvarandi bakslag. Í ljósi slæmra horfa sjúklinga sem fá bakslag eftir að hafa fengið karnitínmeðferð er brýn óuppfyllt eftirspurn eftir nýjum meðferðum.
CD22 is of interest as a target for CAR T-cell therapy as it can be found on the surface of malignant B cells in 95% of B-cell acute lymphoblastic leukaemias (ALLs) and LBCLs. CD22-directed CAR T-cell therapy has already demonstrated high response rates in patients with heavily pretreated ALL.
Adults with B-cell ALL and B-cell eitilæxli án Hodgkin were enrolled in the dose-escalation phase 1 study of CAR T-cell therapy directed at CD22. Frank presented at the Tandem Meetings the results of the LBCL cohort.
All patients in the cohort had relapsed/refractory LBCL, including diffuse LBCL not otherwise specified, transformed follicular lymphoma, marginal zone lymphoma, langvarandi eitilfrumuhvítblæði/small lymphocytic lymphoma, primary mediastinal B-cell lymphoma, and secondary central nervous system involvement. In addition, patients were resistant to CD19-directed CAR T-cell therapy or had CD19-negative disease in conjunction with any CD22 expression. Patients who had previously received CAR T-cell therapy had to have at least 30 days passed since their last infusion and less than 5% CAR-positive cells in their peripheral blood, according to flow cytometry.
Sjúklingar fengu annað hvort 1 x 106 (skammtastig 1) eða 3 x 106 (skammtastig 2) af CD22-miðuðu lyfi (skammtastig 2). Fyrir innrennsli fengu sjúklingar flúdarabín (30 mg/m2) og cýklófosfamíð (500 mg) í bláæð til að gefa eitlaeyðandi krabbameinslyfjameðferð.
Meginmarkmið rannsóknarinnar voru framleiðsluhagkvæmni, ráðleggingar um skammta í fasa 2, öryggi og eiturhrif. ORR sem rannsakandi metur, tímalengd svörunar, lifun án versnunar (PFS), heildarlifun (OS), CAR T tengd eituráhrif, tjáning CD22 mótefnavaka, CAR-jákvæð frumuþéttni í blóði og frumumyndun í sermi voru aukaendapunktar.
Af 41 skráðum sjúklingi tókst að framleiða CAR T-frumuafurðina fyrir 38 (95%), þar sem 2 höfðu ekki nægjanlegt magn af T-frumum fyrir hvítfrumumyndun. Meðallengd milli hvítblæðinga og innrennslis var 18 dagar.
The median age of participants who received CAR T-cell therapy was 65 (range, 25-84), they had an ECOG performance status of 0 or 1, and they had received a median of 4 prior lines of therapy (range, 3-8). 74% of patients had diffuse LBCL, and 21% had transformed follicular eitilæxli. 39% of patients were diagnosed with non-germinal centre B-cell-like disease, and 18% had double-hit status. 97% of patients had previously received CD19-directed CAR T-cell therapy, and 18% had previously undergone autologous hematopoietic stem cell transplantation. 29 percent of patients did not achieve a CR to any prior therapy.
Miðgildi eftirfylgnitíma allra sjúklinga var 18.4 mánuðir (bil: 1.5-38.6), en þá var ORR 68% og CR hlutfall 53%. Miðgildi PFS var 2.9 mánuðir (95% öryggisbil [CI], 1.7-NR) og miðgildi OS var 22.5 mánuðir (95% öryggisbil, 8.3-NR).
Við skammtastig 1 (n = 29) var sjúklingum fylgt eftir í miðgildi 14.1 mánuð (á bilinu 1.5-38.6), sem sýndi 66% ORR og 52% CR hlutfall. Miðgildi lifunar án versnunar var 3.0 mánuðir (95% CI, 1.6-NR) og miðgildi heildarlifunar var NR (95% CI, 8.3-NR).
Við skammtastig 2 (n = 9) var miðgildi eftirfylgni 27.1 mánuður (bil: 24.7-33.5), ORR var 78% og CR hlutfall 55%. Miðgildi PFS var 2.6 mánuðir (95% öryggisbil: 1.3-NR) og miðgildi OS var 22.5 mánuðir (95% öryggisbil: 5.5-NR).
Aðeins 1 af 20 sjúklingum sem náðu CR hafði bakslag þegar gögnin voru stöðvuð, sem gefur til kynna að CRs séu endingargóðir. Á þriðja mánuðinum höfðu allir sjúklingar sem höfðu náð framförum í meðferð gert það.
In 95% of patients, cýtókínlosunarheilkenni was observed, with grade 1 events occurring in 37%, grade 2 in 55%, and grade 3 in 3%. 8% of patients experienced neurologic events of grade 1 severity, while 5% experienced events of grade 2 severity. 18% of patients also reported toxicity resembling hemophagocytic lymphohistiocytosis.
Einn sjúklingur á skammtastigi 2 dó úr blóðsýkingu á degi 40 og einn sjúklingur fékk meðferðartengda mergvöðva/brátt merghvítblæði án vísbendinga um bakslag LBCL 11 mánuðum eftir að hafa fengið CD22-stýrða meðferð.
Ráðlagður skammtur fyrir fasa 2 var ákvarðaður vera 1.
Áður birtar upplýsingar greindu ítarlega frá meðferð fyrstu þriggja sjúklinganna.
Allir tveir sjúklingarnir voru með áhættueiginleika og hafa fengið að minnsta kosti fimm fyrri meðferðarlínur, þar á meðal CD19-stýrða CAR T-frumumeðferð. Annar sjúklinganna hafði áður fengið tvær CAR T-frumumeðferðir, sú seinni var miðuð við CD19 og CD20. Allir þrír sjúklingarnir náðu CR, þar sem sjúklingur 3 náði CR á degi 28. CR var geymt í meira en þrjú ár.
Frank tók einnig fram að „útbreiðsla CAR22 er tífalt meiri og viðvarandi en CAR19.
Til að fræðast meira um sjúklinga sem hafa fengið bakslag eftir CD19-stýrða CAR T-frumumeðferð, er verið að setja upp fyrirhugaða fjölsetra fasa 2 rannsókn á þessu lyfi. Réttarhöld hefjast líklega í sumar.
Meðmæli
1. Frank MJ, Sahaf B, Baird J, et al. CD22 CAR T cell therapy induces durable remissions in patients with large B cell lymphoma who relapse after CD19 CAR T cell therapy. Presented at: 2023 Transplantation & Cellular Therapy Meetings of ASTCT and CIBMTR; February 15-19, 2023; Orlando, FL. Abstract 2.
2. Baird JH, Frank MJ, Craig J, o.fl. CD22-stýrð CAR T-frumumeðferð framkallar algjöra sjúkdómshlé í CD19-stýrðu CAR-eldföstum stórum B-frumu eitilæxli. Blóð. 2021;137(17):2321-2325. doi:10.1182/blood.2020009432
