Mi az a CAR T-Cell terápia?
CAR T-sejt terápia, melynek teljes neve Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,. Ez egy új típusú sejtterápia, amelyet évek óta alkalmaznak, de csak az elmúlt években fejlesztették tovább és alkalmazzák klinikailag. A többi immunterápiához hasonlóan alapelve, hogy a páciens saját immunsejtjeit használja a rákos sejtek eltávolítására, de a különbség az, hogy ez egy sejtterápia, nem gyógyszer.
A CAR T-sejt terápia folyamata
1. izolálja az immun T-sejteket rákos betegekből.
2: Using genetic engineering technology to add a chimeric antibody that recognizes tumor cells and activates T cells to kill tumor cells at the same time, T cells instantly turn into tall CAR-T cells. It is no longer an ordinary T cell, it is a “terrorist” T cell with GPS navigation, ready to find cancer cells and launch suicide attacks at the same time!
3: In vitro tenyészetben nagyszámú CAR-T sejt szaporodik. Általában egy betegnek több milliárd vagy akár több tízmilliárd CAR-T sejtre van szüksége (minél nagyobb a test mérete, annál több sejtre van szükség).
4: A kitágult CAR-T sejteket visszajuttatjuk a betegbe.
5: Szorosan figyelemmel kíséri a betegeket, különösen a test néhány nappal ezelőtti erőszakos reakcióit (az okot később leírjuk), és végezzük el a munkát.
Javítsa a sejtek előállítási folyamatát
Az univerzális CAR-T cellák előállítása a termelési költségek csökkentése érdekében nagy kihívás. Az egyik lehetséges módszer a T-sejtek kinyerése a donoroktól, a sejtek HLA-génjének kiiktatása, és nem klasszikus HLA-molekulák expresszálása, hogy megakadályozzák a természetes ölősejtek által közvetített sejtfelismerést és sejtlízist, ezáltal univerzális T-sejt-terméket állítva elő. Emellett nem feltétlenül szükséges a CAR gén integrálása a T-sejtek kromoszómáiba, mivel az RNS-sel transzfektált CAR tranziens expressziója állatmodellekben is működik. A nagyobb biztonság érdekében szérummentes táptalaj használata javasolt.
Az FDA nemrég kidolgozta és közzétette a sejt- és génterápiás termékekre vonatkozó irányelvtervezetet, amelyek közül az egyik előírja a gyártók számára, hogy meghatározzák e sejtek vagy génterápiás termékek aktivitási mutatóit. A géntechnológiával módosított T-sejtek esetében számos tényező kapcsolódhat az aktivitáshoz, beleértve a génhordozót, a tenyésztési körülményeket, a CAR szerkezetét, a sejttípust és a sejttípus arányát. Jelenleg az aktivitás legegyszerűbb mutatója a CAR + sejtek száma. Ugyanakkor a sejt pontos típusa ugyanolyan fontos lehet az aktivitás szempontjából. Például a központi memóriasejtek, a CD8 + sejtek hosszú távú túlélése az aktivitás indikátora lehet. A legtöbb kutató jelenleg a perifériás vérből származó T-sejtekre összpontosít. Egyes kutatók a második generációs CAR-t használták a természetes gyilkos sejtek transzdukciójára.
Érdemes elolvasni: CAR T-sejt terápia Indiában
A CAR T-Cell terápia előnyei a hematológiai rosszindulatú daganatok kezelésében
Az elmúlt öt évben a CAR-T kiváló hatékonysága folyamatosan felkerült egyes kutatóintézetek címlapjára. Mivel számos ismert antigénexpresszió található a vérsejtmembránokon, és viszonylag könnyű a leukociták és T-sejtek kinyerése, amelyek természetes módon a vérszerveknek (például vérnek, csontvelőnek és nyirokcsomóknak) adnak otthont, a CAR-T sejteket először a kezelésre használják. rosszindulatú leukémia. Elképedve.
CAR-T cells are also the most used clinical trials for hematological malignancies. The results of these clinical trials indicate several key factors that may affect the efficacy of CAR-T cell therapy. For example, although all diseases can express CD19, akut limfoblasztikus leukémia appears to have a higher response rate than chronic lymphocytic leukemia or indolent lymphoma. The reasons may include patients with lymphoma have T cell defects, tumor microenvironment inhibition, previous treatment, the patient’s age and T cell activity and components (such as the ratio of CD4: CD8, the content of regulatory T cells). The tumor microenvironment may also affect the function of CAR-T cells to dissolve tumor cells. By analyzing CAR-T cells isolated from tumor tissue, they found that they express PD-1, so the therapeutic effect may be affected by PD-L1. Checkpoint blocking technology can increase T cell viability. Application of lymphatic attrition and injection of lymphokines can support the in vivo expansion and survival of imported T cells.
Fontos megérteni a CAR-T sejtaktivitás fő jellemzőit. A CAR sejtfelszíni expressziója kétségtelenül fontos. Másodszor, elegendő CAR-T sejtnek kell kimutathatónak lennie a vérben a transzplantáció után. A CAR-T sejtek polimeráz láncreakcióval és áramlási citometriával detektálhatók. Nem világos, hogy mekkora CAR-T-sejtek minimális dózisa szükséges a hatékonysághoz. Ha a CAR-T sejtek hatékonyan szaporíthatók in vivo, akkor kis mennyiségű CAR-T sejt még mindig jó hatást fejt ki. Tekintettel a CAR-T sejtek előállításának összetettségére, nagyon vonzó, ha alacsony dózisú sejtekkel terápiás hatást lehet elérni. Kétségtelen, hogy az importált sejteknek elegendő időt kell túlélniük. A daganatsejtek kiürülésének megfigyelt kinetikája alapján az átültetett sejteknek legalább néhány hónapig túl kell élniük in vivo. Másrészt, ha a CAR-T sejteket csak átmeneti terápiaként használják csontvelő-transzplantációhoz, akkor előfordulhat, hogy csak néhány hétig tartanak. Nincs olyan véletlenszerű klinikai vizsgálat, amely bizonyítaná, hogy a CAR-T-sejtek helyettesíthetik a csontvelő-transzplantációt. De legalább azok a betegek, akik nem alkalmasak csontvelő-transzplantációra, kaphatnak CAR-T sejt transzplantációt.
Toxicity and adverse reactions mainly include cytokine release syndrome, macrophage activation syndrome, hemophilic lymphoma and B cell hypoplasia. Citokin felszabadulási szindróma is often accompanied by high levels of IL-6 secretion and leads to macrophage activation syndrome. Although it can be clearly assumed that CAR-T cells can directly kill tumor cells, it is not completely clear which cells produce a large number of cytokines, especially IL-6 (a key factor for toxic response). It is also unclear whether general immunosuppression of anti-cytokine antibodies or steroid hormones can affect anti-tumor responses. IL-6 may be produced by dead B cells, dead tumor cells, or macrophages recruited to lyse tumor cells. It is still unclear whether the severity of cytokine release syndrome or macrophage activation syndrome is related to the anti-tumor effect. The relatively rare adverse reactions include slow response, epilepsy, aphasia, changes in mental state, etc. These are reversible. Macrophage activation syndrome is often associated with neurological toxicity. B cell hypoplasia is the expected result of CD-19 célzott terápia and can be used as an indicator of the survival and effectiveness of CD-19 targeted CAR-T cells in vivo. B cell hypoplas
ia kiegészítõ kezelésként glicininnel injektálható. A tartós B-sejtes hypoplasia, még helyettesítő terápiák mellett is, a fertőzés kockázatának növekedéséhez vezethet. A B-sejtek helyreállhatnak, miután a CAR-T-sejtek eltűnnek a szervezetben, így a betegek ismét kaphatnak CAR-T-sejteket. Mivel egyre több beteg részesül CAR-T sejtterápiában, a klinikai kutatásnak a toxikus reakciók tanulmányozására és azok kezelési módszereire kell összpontosítania, beleértve a citokin blokádot, a szteroidokat, valamint az immunfehérje-kiegészítés optimális időzítését és dózisát.
A CAR-T sejtek jelentős toxicitása miatt a kutatók stratégiákat is kipróbáltak az öngyilkos gének sejtekbe történő integrálásához vagy a génexpresszió kikapcsolásához. Az öngyilkossági génrendszert azonban továbbra is nehéz integrálni az összes CAR-T sejtbe, mert sok öngyilkos génrendszer immunogén (például a thymus kinázt expresszáló herpes simplex vírus), vagy az öngyilkosságot kiváltó prodrugokat intravénásan kell beadni. Ezenkívül a T-sejtek elhelyezkedését megváltoztathatjuk a kemokinreceptorok átmeneti expressziójával, vagy a kemokinreceptorok farmakológiai blokádja felhasználható stratégiaként a hatékonyság növelésére és a toxicitás csökkentésére.
A CAR T-sejt terápia izgalmas kilátásai
There are two main obstacles in expanding the application of CAR-T cells beyond B-cell malignancies: finding new targets and mass production. Potentially promising targets include CD30 (for the treatment of Hodgkin’s disease and mycosis fungoides), immunoglobulin Gκ light chain (for the treatment of B-cell leukocytes), CD33 and Lewis-Y (acute myeloid leukemia), CD123 and CD44v6 (Acute myeloid leukemia and myeloma), CD19 (B cells), CD23, and ROR1 (chronic lymphocytic leukemia). New targets under study include BCMA, CD70, CD74, CD138 and CS1 (see table below). Currently, pharmaceutical companies, biotechnology companies, universities, and cooperative organizations are conducting CAR-T cell research. This is an exciting period for the treatment of all hematological malignancies; ten years ago, few people expected that the hope of modifying gene therapy would be realized by CAR-T cells for the treatment of hematological malignancies.
CancerFax az első olyan hazai weboldal, amely globális rákdiagnosztikai és -kezelési konzultációt folytat. Több mint 30 globális rákdiagnosztikai és -kezelő intézménnyel, valamint több mint 300 hazai és külföldi szakértővel működik együtt, hogy onkológiai szakértői konzultációt és konzultációt biztosítson hazai betegek számára, hogy segítse a betegeket a legfejlettebb genetikai vizsgálatokban, gyógyszerekben, technológiában és klinikai vizsgálati kezelésekben. szabványosított és egyénre szabott.
