Immunterápia és rákkezelés
In recent years, the popularity of immunotherapy in the field of oncology is continuing to rise. Lancet Oncol published the preliminary results of the Keynote-012 study evaluating the efficacy of the PD-L1 inhibitor pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer on May 3, which attracted a lot of attention. Professor Elizabeth C Smyth of the Royal Marsden Hospital in England interpreted the study, which can bring us some thoughts and inspirations.
Az előrehaladott gyomorrák prognózisa gyenge, és az áttétes betegek kevesebb mint 10-15% -a élhet túl 2 évnél hosszabb ideig. A HER2-pozitív gyomorrákos betegek másodlagos kezelésére szolgáló trasztuzumab és ramoluzumab kissé javíthatja az általános túlélést. Mivel számos példa van a terápiás gyógyszerek kudarcaira a gyomorrák területén, úgy tűnik, hogy ezek a gyógyszerek alig értek el sikert. A fejlett gyomorrák kezelésének ebben a kihívást jelentő jelenlegi állapotában Kei Muro professzor és munkatársai által végzett Keynote-012 tanulmány kezdetben pozitív eredményeket mutatott, jelezve, hogy a PD-L1 inhibitorok potenciális terápiás értékkel rendelkeznek az előrehaladott gyomorrákban.
A Keynote-012 vizsgálat eredményei meglepőek
A Keynote-012 vizsgálatban előrehaladott gyomorrákban szenvedő PD-L1-pozitív betegek a betegség előrehaladásáig vagy elviselhetetlen mellékhatásokig kapták az anti-PD-1 antitest pembrolizumabot. A vizsgálat során összesen 162, előrehaladott gyomorrákban szenvedő beteget vizsgáltak meg, közülük 65-nél (40%) pozitív volt a PD-L1 expressziója, végül 39 (24%) beteget vontak be ebbe a nemzetközi multicentrikus 1B fázisú vizsgálatba. Izgalmas módon a 17 betegből 32 (53%) tapasztalta a tumor regresszióját; Az értékelhető hatékonyságú 8 betegből 36 (22%) megerősítette a részleges remissziót. Ez a remisszió aránya megegyezik az immunterápiás vizsgálatok eredményeivel más rákos megbetegedésekben, a medián válaszidő 40 hét, és a betegség remissziójában szenvedő 4 betegből 36 (11%) nem mutatta a betegség progresszióját a jelentési időpontban. A várakozásoknak megfelelően 9 beteg (23%) tapasztalt immunproblémákat. Egyetlen beteg sem hagyta abba a kezelést az immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos események miatt. A második vonalbeli kemoterápiás vizsgálatban a betegek 11-30% -ához képest az eredmények nagyon meglepőek voltak. Tekintettel arra, hogy a legújabb nemzetközi gyomorrák klinikai vizsgálatok túlélési eredményeit regionális különbségek befolyásolják, Kei Muro és munkatársai továbbá bebizonyították, hogy az ázsiai és nem ázsiai betegek túlélése a Keynote-012 vizsgálatban hasonló.
Megjósolhatja-e a PD-L1 expressziója az immunterápia hatékonyságát?
A Keynote-012 tesztszűrés immunhisztokémiai módszerrel detektálja a PD-L1 expresszióját. Daganatos sejtekben, immunsejtekben vagy ebben a két sejttömegben szenvedő betegeknek a PD-L1 legalább 1% -át kell expresszálniuk, hogy jogosultak legyenek a vizsgálatra. A szerző ezt követően különböző vizsgálatokkal átértékelte a PD-L1 állapotát. A második vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a PD-L1 expressziója immunsejtekben, nem daganatos sejtekben, összefügg a pembrolizumab gyomorrákos hatásosságával. Másodszor, az értékelhető 8 biopsziás mintából 35 negatív PD-L1 eredménnyel járt. Ezek az eredmények jól mutatják a PD-L1 elemzés összetettségét, különös tekintettel a gyomorrák biomarkereinek értékelésére. Ennek az eltérésnek oka lehet a kezelés utáni PD-L1 expresszió dinamikus változásai, az értékelési módszerek különbségei és a gyomorrák heterogenitása. Ezért nem világos, hogy a korábbi, biomarker-szűrés nélküli klinikai vizsgálatok során egyes látszólag PD-L1 negatív betegek, akik betegség-remisszióban anti-PD1 gyógyszeres kezelésben részesültek, összefüggtek-e a biomarker-expresszió heterogenitásával, vagy van-e valódi összefüggés a biomarkerek és a hatékonyság között. További kutatásokra van szükség
A legjobb módszer a PD-L1 expresszió értékelésére, és arra, hogy vajon valóban és hatékonyan prediktív biomarker-e a gyomorrák immunterápiájában. A szerzők az elsődleges szöveti elváltozásoktól független előrejelzés biomarkerként az interferon gamma gén expressziójának előzetes eredményeit is beszámolják. Ha ezt az eredményt igazolják, ez segíthet elkerülni a jövőben néhány immunhisztokémiai problémát.
További gondolkodást igénylő kérdések
Természetesen egy olyan kis mintatesztnek, mint a Keynote-012, óhatatlanul vannak problémái. Először is, nem világos, hogy van-e kölcsönhatás a múltban kapott kemoterápia és a pembrolizumab hatékonysága között. Bár néhány válaszadó beteg csak a pembrolizumab előtt részesült első vagy annál kevesebb kemoterápiában, a legtöbb (63%) válaszadó beteg másodlagos vagy több daganatellenes terápiát kapott. Ezenkívül a Keynote-012 egy kis minta a kezdeti klinikai vizsgálatokból, és nem vonható be a legtöbb előrehaladott, rövid túléléssel járó gyomorrákban szenvedő betegbe, ami az immunterápiával összefüggő, viszonylag lassú válaszarányt és alkalmi hamisságot okozhat.
A haladás eredményei aligha meggyőzőek. Számos folyamatban lévő klinikai kísérlet próbálja meghatározni az optimális immunterápiás időtartamot a gyomorrákos betegek számára. Másodszor, bár elméletileg az instabil mikroszómával rendelkező gyomorrákos betegeknek alkalmasabbnak kell lenniük immunterápiára, és
A Keynote-012 vizsgálatban a pembrolizumabbal kezelt mikroszatellit instabilitású betegek csak fele reagált. A gyomorrák ezen altípusa az összes gyomorrákos beteg 22% -át teszi ki, és érdemes további tanulmányokra. Végül gondosan mérlegelni kell azokat a paramétereket is, amelyek értékelik a gyomorrák immunterápiás klinikai vizsgálat pozitív eredményeit. A Keynote-012 vizsgálatban a betegség remisszióját tapasztalt betegek aránya kisebb volt, mint a RAINBOW vizsgálatban, paklitaxellel és kombinált ramolizumabbal. Valójában a Keynote-012 teszt pusztán statisztikai definícióból negatív. A kezelésre reagáló betegek nem mutattak szignifikáns javulást a progresszió nélküli túlélésben és az általános túlélésben. A jövőben a folyamatban lévő klinikai vizsgálatoknak is figyelmet kell fordítaniuk ezekre a kérdésekre.
Az anti-CTLA-4 és anti-PD-1 kezelésekkel kapcsolatos klinikai vizsgálatok nagyon sikeresek voltak melanomában. Ehhez képest a Keynote-012 kísérlet eredményei kissé optimistának tűnnek. A gyomorrák éves halálozási aránya azonban világszerte háromszorosa a rosszindulatú melanómákénak, így ennek a vizsgálatnak az eredményei továbbra is nagyon fontosak. A legtöbb gyomorrákos beteg számára, akiknél hiányzik a hatékony kezelés, a jelenlegi eredmények izgalmas első lépést jelentenek a betegség hosszú távú remissziója felé. Az elmúlt években az immunterápia népszerűsége az onkológia területén tovább növekszik. A Lancet Oncol közzétette a a PD-L012 gátló pembrolizumab hatásosságát értékelő Keynote-1 tanulmány május 3-án előrehaladott gyomorrákos betegekben végzett előzetes eredményei, amely nagy figyelmet keltett.Elizabeth C Smyth professzor, az angliai Royal Marsden Kórházból értelmezte a tanulmányt, amely gondolatokat és inspirációt hozhat számunkra.
Az előrehaladott gyomorrák prognózisa gyenge, és az áttétes betegek kevesebb mint 10-15% -a élhet túl 2 évnél hosszabb ideig. A HER2-pozitív gyomorrákos betegek másodlagos kezelésére szolgáló trasztuzumab és ramoluzumab kissé javíthatja az általános túlélést. Mivel számos példa van a terápiás gyógyszerek kudarcaira a gyomorrák területén, úgy tűnik, hogy ezek a gyógyszerek alig értek el sikert. A fejlett gyomorrák kezelésének ebben a kihívást jelentő jelenlegi állapotában Kei Muro professzor és munkatársai által végzett Keynote-012 tanulmány kezdetben pozitív eredményeket mutatott, jelezve, hogy a PD-L1 inhibitorok potenciális terápiás értékkel rendelkeznek az előrehaladott gyomorrákban.
A Keynote-012 vizsgálat eredményei meglepőek
A Keynote-012 vizsgálatban előrehaladott gyomorrákban szenvedő PD-L1-pozitív betegek a betegség előrehaladásáig vagy elviselhetetlen mellékhatásokig kapták az anti-PD-1 antitest pembrolizumabot. A vizsgálat során összesen 162, előrehaladott gyomorrákban szenvedő beteget vizsgáltak meg, közülük 65-nél (40%) pozitív volt a PD-L1 expressziója, végül 39 (24%) beteget vontak be ebbe a nemzetközi multicentrikus 1B fázisú vizsgálatba. Izgalmas módon a 17 betegből 32 (53%) tapasztalta a tumor regresszióját; Az értékelhető hatékonyságú 8 betegből 36 (22%) megerősítette a részleges remissziót. Ez a remisszió aránya megegyezik az immunterápiás vizsgálatok eredményeivel más rákos megbetegedésekben, a medián válaszidő 40 hét, és a betegség remissziójában szenvedő 4 betegből 36 (11%) nem mutatta a betegség progresszióját a jelentési időpontban. A várakozásoknak megfelelően 9 beteg (23%) tapasztalt immunproblémákat. Egyetlen beteg sem hagyta abba a kezelést az immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos események miatt. A második vonalbeli kemoterápiás vizsgálatban a betegek 11-30% -ához képest az eredmények nagyon meglepőek voltak. Tekintettel arra, hogy a legújabb nemzetközi gyomorrák klinikai vizsgálatok túlélési eredményeit regionális különbségek befolyásolják, Kei Muro és munkatársai továbbá bebizonyították, hogy az ázsiai és nem ázsiai betegek túlélése a Keynote-012 vizsgálatban hasonló.
Megjósolhatja-e a PD-L1 expressziója az immunterápia hatékonyságát?
A Keynote-012 tesztszűrés immunhisztokémiai módszerrel detektálja a PD-L1 expresszióját. Daganatos sejtekben, immunsejtekben vagy ebben a két sejttömegben szenvedő betegeknek a PD-L1 legalább 1% -át kell expresszálniuk, hogy jogosultak legyenek a vizsgálatra. A szerző ezt követően különböző vizsgálatokkal átértékelte a PD-L1 állapotát. A második vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a PD-L1 expressziója immunsejtekben, nem daganatos sejtekben, összefügg a pembrolizumab gyomorrákos hatásosságával. Másodszor, az értékelhető 8 biopsziás mintából 35 negatív PD-L1 eredménnyel járt. Ezek az eredmények jól mutatják a PD-L1 elemzés összetettségét, különös tekintettel a gyomorrák biomarkereinek értékelésére. Ennek az eltérésnek oka lehet a kezelés utáni PD-L1 expresszió dinamikus változásai, az értékelési módszerek különbségei és a gyomorrák heterogenitása. Ezért nem világos, hogy a korábbi, biomarker-szűrés nélküli klinikai vizsgálatok során egyes látszólag PD-L1 negatív betegek, akik betegség-remisszióban anti-PD1 gyógyszeres kezelésben részesültek, összefüggtek-e a biomarker-expresszió heterogenitásával, vagy van-e valódi összefüggés a biomarkerek és a hatékonyság között. További kutatásokra van szükség
A legjobb módszer a PD-L1 expresszió értékelésére, és arra, hogy vajon valóban és hatékonyan prediktív biomarker-e a gyomorrák immunterápiájában. A szerzők az elsődleges szöveti elváltozásoktól független előrejelzés biomarkerként az interferon gamma gén expressziójának előzetes eredményeit is beszámolják. Ha ezt az eredményt igazolják, ez segíthet elkerülni a jövőben néhány immunhisztokémiai problémát.
További gondolkodást igénylő kérdések
Természetesen egy olyan kis mintatesztnek, mint a Keynote-012, óhatatlanul vannak problémái. Először is, nem világos, hogy van-e kölcsönhatás a múltban kapott kemoterápia és a pembrolizumab hatékonysága között. Bár néhány válaszadó beteg csak a pembrolizumab előtt részesült első vagy annál kevesebb kemoterápiában, a legtöbb (63%) válaszadó beteg másodlagos vagy több daganatellenes terápiát kapott. Ezenkívül a Keynote-012 egy kis minta a kezdeti klinikai vizsgálatokból, és nem vonható be a legtöbb előrehaladott, rövid túléléssel járó gyomorrákban szenvedő betegbe, ami az immunterápiával összefüggő, viszonylag lassú válaszarányt és alkalmi hamisságot okozhat.
A haladás eredményei aligha meggyőzőek. Számos folyamatban lévő klinikai kísérlet próbálja meghatározni az optimális immunterápiás időtartamot a gyomorrákos betegek számára. Másodszor, bár elméletileg az instabil mikroszómával rendelkező gyomorrákos betegeknek alkalmasabbnak kell lenniük immunterápiára, és
A Keynote-012 vizsgálatban a pembrolizumabbal kezelt mikroszatellit instabilitású betegek csak fele reagált. A gyomorrák ezen altípusa az összes gyomorrákos beteg 22% -át teszi ki, és érdemes további tanulmányokra. Végül gondosan mérlegelni kell azokat a paramétereket is, amelyek értékelik a gyomorrák immunterápiás klinikai vizsgálat pozitív eredményeit. A Keynote-012 vizsgálatban a betegség remisszióját tapasztalt betegek aránya kisebb volt, mint a RAINBOW vizsgálatban, paklitaxellel és kombinált ramolizumabbal. Valójában a Keynote-012 teszt pusztán statisztikai definícióból negatív. A kezelésre reagáló betegek nem mutattak szignifikáns javulást a progresszió nélküli túlélésben és az általános túlélésben. A jövőben a folyamatban lévő klinikai vizsgálatoknak is figyelmet kell fordítaniuk ezekre a kérdésekre.
Az anti-CTLA-4 és anti-PD-1 kezeléssel kapcsolatos klinikai vizsgálatok nagyon sikeresek voltak a melanomában. Ehhez képest a Keynote-012 vizsgálat eredményei kissé optimisták. A gyomorrák éves halálozási aránya azonban világszerte háromszorosa a rosszindulatú melanomának, ezért ennek a tanulmánynak az eredményei továbbra is nagyon fontosak. A legtöbb gyomorrákos beteg számára, akinek nincs hatékony kezelése, a jelenlegi eredmények izgalmas első lépést jelentenek a betegség hosszú távú remissziójának elérése felé.
