Az Iovance Biotherapeutics első, a maga nemében végzett immunterápiáját az FDA jóváhagyta. Ez azt jelenti, hogy a T-sejtes terápia, amely megváltoztatta a vérrák egyes típusainak kezelési módját, mostantól közvetlenül alkalmazható szolid daganatokon.
A gyógyszer az első személyre szabott tumor-infiltráló limfocita (TIL) kezelés, amely megjelent a piacon. Amtagvinak vagy lifileucelnek hívják. Az FDA pénteken felgyorsította a jóváhagyási eljárást az előrehaladott melanomában szenvedő betegek esetében, akiket már kezeltek PD-1-gátlóval vagy BRAF-gátlóval, ha tumor BRAF V600 gént tartalmaz.
A gyógyszer listaára valamivel magasabb, mint a jelenlegi CAR-T sejtterápiák árai, amelyek a betegek számára vérrák körülbelül 500,000 XNUMX dollárba kerül vagy kevesebb. Ennek az az oka, hogy Iovance úgy gondolta, hogy az Amtagvi sokat ér, mint az első ilyen típusú gyógyszerre jóváhagyott gyógyszer melanóma a PD-1 után, és más hasonló gyógyszereket is megvizsgáltak, mondta Vogt.
A többi CAR-T sejtes kezeléshez hasonlóan az Amtagvi olyan immunsejtekből készül, amelyeket meghatározott betegektől vettek fel. A végtermék előállításához a páciensből eltávolított daganatból származó TIL sejteket használnak fel. Ezeket a sejteket azután a testen kívül növesztik, majd visszafecskendezik a betegbe.
Az immunrendszer önmagában állítja elő a TIL sejteket, amelyek egyedi markereket találnak a rákos sejtek felszínén és harcolnak ellenük. Az Amtagvi egyszerűen több ilyen immunsejtet ad a szervezetnek, amelyek harcolnak a rák ellen, mivel a szervezet saját immunsejtjei idővel elveszítik hatékonyságukat.
Amtagvi előtt A CAR-T kezelések csak bizonyos típusú vérrák ellen tudtak küzdeni. Ennek az az oka, hogy a szilárd daganatok nem rendelkeznek a megfelelő sejtfelszíni biomarkerekkel a CAR-T-sejtek célba juttatásához. Ezt a problémát TIL-kezeléssel meg lehet oldani, mivel a TIL-sejtek természetesen úgy vannak beállítva, hogy megtalálják a rák biomarkereit.
Az egykarú vizsgálatban az Amtagvi a most javasolt dózistartományban csökkentette a daganatokat 31.5 olyan beteg 73%-ánál, akiket már kezeltek anti-PD-1 gyógyszerrel. A válaszadók 43.5%-a 18.6 hónapos utánkövetés után több mint egy éve remisszióban volt.
Az objektív válaszarány 31.4% volt egy alátámasztó összevont hatékonysági vizsgálatban, amely 153 beteget vizsgált. A válaszadók 56.3%-a egy év után is válaszolt. Az összevont elemzés új frissítése azt mutatta, hogy a betegek átlagosan 13.9 hónapig éltek, és közel felük négy év után is életben volt. Ezt az információt a jelenlegi címke nem tartalmazza.
Annak ellenére, hogy az Amtagvi nagy előrelépést jelent, nem tökéletes.
Először is, mivel az Amtagvi a páciens saját daganatából származó TIL-sejtekből készül, nem fog működni olyan embereknél, akiket nem lehet megműteni, vagy akiknél nem távolítottak el elegendő daganatszövetet.
Másodszor, a gyógyszerhez dobozos figyelmeztetés tartozik a kezeléssel összefüggő halálesetekre, a hosszú ideig tartó súlyos citopeniára, súlyos fertőzésekre, valamint szív-, tüdő- és vesekárosodásra. Ez azt jelenti, hogy a gyógyszert csak a kórházakon belüli bizonyos kezelési központokban lehet megvásárolni, ahol az emberek tartózkodnak. A gyógyszer FDA által jóváhagyott címkéje azt is mondja, hogy a betegeket intenzív osztályon kell figyelni a mellékhatások miatt, és hozzá kell férniük szakértőkhöz.
Vogt továbbra is azt mondta, hogy Amtagvi dobozos figyelmeztetése jobb, mint ami a jelenlegi CAR-T-kkel történik. Például az Amtagvi-t nem ellenőrzi az FDA által előírt biztonsági program. Ezt a programot kockázatértékelési és -csökkentési stratégiáknak nevezik. Ezenkívül a gyógyszernek nincs figyelmeztetése a citokin felszabadulási szindrómára vagy hemophagocytás lymphohistiocytosis, a CAR-T sejtes kezelések két mellékhatása, amelyek nagyon veszélyesek és akár halált is okozhatnak.
Vogt elmondta, hogy a dobozos figyelmeztetés várható volt, és az orvosok már tudják, milyen a gyógyszer.
Jim Ziegler, az Iovance marketingfőnöke a felhívás során elmondta, hogy a cég jó úton halad afelé, hogy körülbelül 50 napon belül több mint 100 központja legyen. Már harminc központot hoztak létre, amelyek készen állnak a betegek kezelésére, amikor a gyógyszer forgalomba kerül.
Számos CAR-T terápiával kapcsolatban voltak elérhetőségi problémák, különösen a bevezetési szakaszban. "Elég kapacitással rendelkezünk, mivel ezeket a helyszíneket ellenőrzött, fegyelmezett módon építjük be" - mondta Ziegler az Amtagvi bevezetéséről. A philadelphiai létesítmény, ahol a cég dolgozik, és egy közeli szerződéses gyártó végül „évente több ezer beteget tud kiszolgálni” – mondta Vogt.
A WuXi AppTec egyik egysége, a WuXi STA keddi közleménye szerint philadelphiai üzeme engedélyt kapott az FDA-tól az Amtagvi tesztelésére és gyártására.
Az amtagvi elkészítési folyamata sokáig tarthat. Az Iovance egyelőre úgy gondolja, hogy egy termék elkészítésének átlagos ideje – a daganat gyárba kerülésétől a késztermék kiadásáig – 34 nap lesz. Ne felejtse el a szállítási időt.
Néhány embernek gondot okozhat a hosszú várakozási idő. A gyógyszer összevont hatékonysági vizsgálata eredetileg 189 beteget vizsgált, de 33 nem kapta meg a gyógyszert, mert például nyolc beteg nem kapta meg a terméket, vagy betegségük rosszabbodott vagy meghalt.
Ezenkívül a betegeknek sok bonyolult kezelésen kell keresztülmenniük az Amtagvi beadása előtt és után. Ez azért történik, hogy a szervezetet felkészítsék az injekció beadására, vagy hogy a sejteket egészségesebbé tegyék, vagy hogy kezeljék a mellékhatásokat. Ezenkívül a betegeknek „néhány hétig” a kezelőközponttól két órán belül kell tartózkodniuk, hogy figyeljék a mellékhatásokat. Ezek a lépések több pénzbe kerülnek, és megnehezítik a betegek dolgát.
A fizetők azt mondták, hogy tetszik nekik az Amtagvi árú ajánlata, annak ellenére, hogy sokba kerül - mondta Ziegler. Amiről Iovance eddig beszélt a fizetőkkel, a cég úgy gondolja, hogy a jelenlegi CAR-T terápiákhoz hasonló lefedettséget kap, előzetes engedély szükséges – mondta.
Az FDA egy gyorsabb felülvizsgálati eljárással jóváhagyta az Amtagvit. Az Iovance TILVANCE-3 kódnévvel egy 301. fázisú vizsgálatot is futtat, hogy megbizonyosodjon arról, hogy a gyógyszer a valóságban is működik. A tanulmány az Amtagvit a Keytrudával, a Merck & Co. PD-1 gátlójával hasonlítja össze önmagában a Keytrudával olyan melanómás betegeknél, akiket még nem kezeltek.
Hosszú és nehéz út vezetett Amtagvi ikonjának törléséhez. Iovance azt tervezte, hogy 2020-ban benyújtja a bejelentést, de módosítania kellett terveit, amikor az FDA aggodalmát fejezte ki az általuk használt tesztekkel kapcsolatban, hogy megállapítsák, mennyire hatékonyak az egyes terápiás mennyiségek. A teszt segítségével a vállalat 2023 májusában gyorsan jóváhagyta kérelmét az FDA-val. Az FDA azonban meghosszabbította a felülvizsgálatát, mert az ügynökségnek nem volt elegendő erőforrása.
A késések idején Vogt ideiglenesen átvette a vezérigazgatói posztot Maria Fardistól, Ph.D.-től, aki korábban is volt felelős. Istálló kapitányt nem választottak.
Az Iovance az LN-145 nevű TIL-kezelésen is dolgozik, amelyet a 2. fázisban tesztelnek nem kissejtesre. tüdőrák PD-1 után. Iovance tavaly azt mondta, hogy a fontos IOV-LUN-202 próba is felgyorsíthatja az engedélyezési folyamatot.
Az Amtagvi-t minden egyes páciens immunsejtjeinek felhasználásával állítják elő, ugyanúgy, mint a jelenlegi CAR-T-sejt-kezeléseket. A végtermék úgy jön létre, hogy a páciens TIL sejtjeit a sebészi úton eltávolított daganat egy részéből kinyerjük, kívülről kiterjesztjük, majd visszajuttatjuk a páciens testébe.
Az immunrendszer TIL sejteket termel, amelyek képesek azonosítani bizonyos markereket a rákos sejteken, és immunválaszt indítani. Az Amtagvi feltölti a szervezetet rákellenes immunsejtekkel, mivel a természetesen termelődő sejtek az életkorral gyengülnek.
Az Amtagvi előtt a CAR-T terápiák bizonyos vérrákok kezelésére korlátozódtak, mivel szolid tumorokban nem voltak megfelelő sejtfelszíni indikátorok a CAR-T sejtek célba juttatásához. TIL kezelés A probléma megoldása a rák biomarkereinek felismerésére programozott TIL-sejtek felhasználásával.
Az egykarú vizsgálatban a jóváhagyott dózistartományban adott Amtagvi 31.5 olyan beteg 73%-ánál eredményezett tumorcsökkenést, akik korábban részesültek anti-PD-1 kezelésben. 18.6 hónap elteltével a kezelésre reagáló résztvevők 43.5%-a több mint egy éven át remisszióban maradt.
Egy 153 beteg adatait összevonó vizsgálat hasonló, 31.4%-os objektív válaszarányt mutatott. Ezenkívül a résztvevők 56.3%-a egy év elteltével tartós hatást tapasztalt. Az egyesített adatok közelmúltbeli frissítése feltárta, hogy a betegek átlagos túlélése 13.9 hónap volt, és a betegek csaknem fele négy év után is túlélte, annak ellenére, hogy a jelenlegi címkén nem szerepelnek.
Az Amtagvi, bár innovatív, nem hibátlan.
A páciens daganatából származó TIL-sejtek felhasználása miatt azok a személyek, akik nem tudnak műtétet végezni, vagy nem rendelkeznek elegendő reszekált daganatszövettel, nem jogosultak Amtagvi-kezelésre.
A gyógyszer dobozos figyelmeztetést tartalmaz a kezeléssel összefüggő halálesetekre, tartósan súlyos citopéniára, súlyos fertőzésekre, valamint szív- és vesekárosodásra. A gyógyszer kizárólag fekvőbeteg-kórházi környezetben, meghatározott kezelőközpontokban kapható. A gyógyszer FDA által jóváhagyott címkéje kötelezi a betegeket a mellékhatások intenzív osztályon történő megfigyelésére, és megköveteli a szakemberek jelenlétét.
Vogt azt állította, hogy az Amtagvi dobozos figyelmeztetése előrelépést jelent a meglévő CAR-T-k jelenlegi forgatókönyvéhez képest. Az Amtagvi nem szabályozza az FDA által előírt biztonsági program, az úgynevezett kockázatértékelési és -csökkentési intézkedések. A gyógyszer nem tartalmaz figyelmeztetést citokin felszabadulás szindróma vagy hemophagocytás lymphohistiocytosis, amelyek a CAR-T sejtterápia súlyos következményei.
Vogt kijelentette, hogy a dobozos figyelmeztetés várható volt, és az orvosok már ismerik a gyógyszer tulajdonságait.
Az Iovance 30 kijelölt intézményt vett fel a betegek kezelésére a gyógyszer kiadása után, és a tervek szerint 50 napon belül több mint 100 központra bővül, ahogyan az Iovance kereskedelmi vezetője, Jim Ziegler nyilatkozott.
Több CAR-T terápia is ellátási hiányossággal szembesült, különösen az első bevezetéskor. Ziegler kijelentette, hogy van elég kapacitás az Amtagvi elindításához, mivel szabályozottan és módszeresen fokozatosan bővítik ezeket az oldalakat. Vogt kijelentette, hogy a cég saját philadelphiai létesítménye és egy szomszédos szerződéses gyártója alkalmas arra, hogy végül évente több ezer beteget kezeljen.
Kedden a WuXi STA, a WuXi AppTec leányvállalata bejelentette, hogy philadelphiai létesítményét az FDA engedélyezte az Amtagvi analitikai tesztelésének és gyártásának elvégzésére.
Az Amtagvi gyártási folyamata hosszadalmas lehet. Az Iovance arra számít, hogy a gyártási folyamat átlagos időtartama a daganat gyártóüzembe érkezésétől a végtermék kibocsátásáig 34 nap lesz. A szállítás idejét nem számítva.
A hosszabb várakozási idő bizonyos betegek számára problémát jelenthet. A gyógyszer kombinált hatékonysági elemzésében kezdetben 189 beteg vett részt, azonban 33-an nem kapták meg a gyógyszert olyan okok miatt, mint például nyolc betegnél a termékgyártás kudarca, 11 beteg esetében pedig a betegség progressziója vagy halála.
A betegek bonyolult kezeléseket kapnak az Amtagvi beadása előtt és után, hogy vagy előkészítsék a szervezetet az infúzióhoz, fokozzák a sejtek életképességét, vagy kezeljék a mellékhatásokat. A betegeknek „néhány hétig” kell maradniuk a kezelőközpont kétórás körzetében, hogy ellenőrizzék a mellékhatásokat. Ezek az eljárások további költségeket és fizikai nehézségeket okoznak a betegek számára.
Ziegler kijelentette, hogy a fizetők elismerték az Amtagvi értékajánlatát annak magas költségei ellenére. Az Iovance a meglévő CAR-T terápiákhoz hasonló lefedettség biztosítását tervezi, előzetes engedély szükséges a fizetőkkel folytatott beszélgetései alapján.
Az Amtagvit az FDA jóváhagyta a gyors jóváhagyási eljárással. Az Iovance most fejezi be a TILVANCE-3 elnevezésű, fázis 301-as vizsgálatot, hogy igazolja a gyógyszer terápiás hatékonyságát. A vizsgálat az Amtagvi és a Merck & Co. PD-1 gátló Keytruda kombinációját hasonlítja össze a Keytruda önmagában történő alkalmazásával kezeletlen melanómás betegeknél.
Amtagvi jóváhagyási folyamata fáradságos és kihívásokkal teli volt. Az Iovance azt tervezte, hogy 2020-ban benyújt egy aktát, de elhalasztotta azt az FDA vizsgálata miatt az egyes terápiás dózisok hatékonyságának mérésére használt tesztekkel kapcsolatban. 2023 májusában a vállalat sikeresen átjutott a vizsgálati akadályon, és kérelmét az FDA elsőbbségi felülvizsgálatra elfogadta. Az FDA meghosszabbította felülvizsgálatát az ügynökség erőforrás-korlátai miatt.
Vogt 2021-ben vette át az ideiglenes vezérigazgatói posztot, a korábbi vezérigazgató, Maria Fardis, Ph.D. helyére a késések idején. Állandó kormányost nem neveztek ki.
Az Iovance az LN-145 nevű TIL-terápiát fejleszti, amely a 2. fázisban van klinikai vizsgálatok PD-1 utáni nem-kissejtes tüdőrák esetén az Amtagvi mellett. Tavaly Iovance kijelentette, hogy a kulcsfontosságú IOV-LUN-202 próba gyorsított jóváhagyáshoz vezethet.
