Az immunonkológia a rák kezelésének módja a szervezet immunrendszerének felhasználásával. A BiTE (bispecifikus T-sejt-kötő) technológia egy célzott immunonkológiai platform, amely a páciens saját T-sejtjeit a rákos sejtekhez köti. Mivel a BiTE technológia rugalmas, könnyen előállíthatók olyan molekulák, amelyek megtámadják a tumorspecifikus antigéneket, ami lehetővé teszi az immun-onkoterápiát. A Blinatumomab volt az első standard BiTE-molekula, amelyet jóváhagytak. A B-sejtek CD19 felszíni antigénjeit célozza meg, és többnyire nem befolyásolják a genetikai változások vagy a sejten belüli menekülési mechanizmusok. Több BiTE-molekulát készítenek más vérrákok (például myeloma multiplex, akut mieloid leukémia és B-sejtes) kezelésére. nem-Hodgkin limfóma) és szilárd daganatok (például prosztatarák, glioblasztóma, gyomorrák és kissejtes tüdőrák). Olyan BiTE-molekulák is készülnek, amelyek felezési ideje hosszabb, mint a standardoké. A BiTE technológiával az immunonkológia fejlődése megkönnyítheti mind a vér-, mind a szilárd daganatok kezelését, és hatékonyabbá teheti azokat, ha más kezelésekkel együtt alkalmazzák.
Mi az a BiTe terápia?
Az immunonkológiai terápiák tudományosan bizonyított módjai a különböző típusú szilárd és vérrák. A hematológiai rákok jól illeszkednek az immunrendszert célzó kezelésekhez, mivel a rákos vérsejtek az immunsejtekkel együtt mozognak. Számos immunterápia a rák kezelése folyamatban van.
Az ellenőrzőpont-fehérjék (például a PD-1 és a CTLA-4) kötődését leállító monoklonális antitest-ellenőrzőpont-gátlók számos ráktípus ellen hasznosak. Jól működnek, és biztonságosak számos szilárd daganat esetén, különösen, ha a PD-1-et célozzák. A nem kissejtes tüdő-, vese- és hólyagrákot mind sikeresen kezelték ezekkel a gyógyszerekkel. De sokan nem reagálnak az ellenőrzőpont-gátlókra, vagy újra megbetegednek azok bevétele után. Kivéve a nem-Hodgkint lymphoma, a legtöbb hematológiai rákkal kapcsolatos eredmény kiábrándító volt, különösen a mielóma és a leukémia esetében, ahol az általános válaszarány a jóváhagyott indikációkban 12.0% és 48.5% között mozog.8-15.
Más immunonkológiai kezelések viszont nagyobb sikerarányúak. A kiméra antigén-receptor (CAR) T-sejt-terápiák megváltoztatják a páciens T-sejtjeit, hogy megtámadjanak egy specifikus sejtantigént, például a CD19-et a B-sejtes rosszindulatú daganatok kezelésében, és a B-sejt-maturációs antigént (BCMA) a betegségek kezelésében. multiplex myeloma (MM). A CAR T-sejtes kezelések ígéretesnek bizonyultak a hematológiai rákok kezelésében. Nem voltak olyan hatékonyak a szilárd daganatok kezelésében, de jó eredményeket értek el neuroblasztóma, humán epidermális növekedési faktor receptor daganatok és nem kissejtes tüdőrák. A T-sejtek genetikai módosítása és in vitro szaporodása hosszú és bonyolult gyártási folyamatot igényel. Ez ennek a terápiának a hátránya, mert megnehezíti a betegek számára, hogy gyorsan és nagy számban megkapják ezt a kezelést. Hátrány az a tény is, hogy a kemoterápiás előkészületek révén először a limfodeléciót kell végrehajtani, mint a hatékonyság növelésének követelményét.
A BiTE (bispecifikus T-sejt-kötő) terápiák összekapcsolják a páciens saját T-sejtjeit a tumor által expresszált antigénekkel. Ez bekapcsolja a páciens saját T-sejtjeinek azon citotoxikus képességét, hogy elpusztítsák a rákot anélkül, hogy megváltoztatnák a T-sejtek génjeit, vagy a testen kívül kellene őket növeszteni vagy manipulálni. A BiTE molekulák önmagukban gyógyszerként vagy más kezelésekkel együtt használhatók a hatékonyabbá tételük érdekében.
BiTe hatásmechanizmus
BiTE molecules are antibody constructs with two binding domains. One recognises tumor-expressed antigens (such as BCMA, CD19, or -like protein [DLL3]), and the other, CD3, recognises T cells (Fig. 1). Two single-chain variable fragment (scFv) regions from monoclonal antibodies are connected by a flexible peptide linker to make the binding domains. The first scFv binding region can be changed to target any surface antigen, so it can be used right away to treat a wide range of tumours and can be used again later. The second scFv binding region always binds to CD3, which is a part of the T-cell receptor complex that never changes. When a BiTE molecule interacts with both a cytotoxic T cell and a tumour cell, the T cells begin to multiply. This increases the amount of effector cells and makes BiTE therapy more effective. Then, the death of cancer cells is started. BiTE molecules can get any T cells to do this because they don’t need co-stimulation or the usual processes of the major histocompatibility complex.
A Blinatumomab az első és egyetlen BiTE-terápia, amelyet jóváhagytak. Célja a CD19 receptor mind a normál, mind a rákos B-sejteken. Ez egy nagyon erős molekula, amelynek citotoxikus hatásai alacsony expozíciónál (10–100 pg/ml)26 figyelhetők meg. Jelenlétében a T-sejtek soros célpont-lízist hajthatnak végre, gyorsan kötődve sok sejthez, és elpusztulnak. Így működnek a BiTE terápiák, és ez más, még kutatás alatt álló BiTE molekulákon is megfigyelhető. Ban ben akut limfoblaszt leukémia (ALL), a blinatumomab hatékonynak és biztonságosnak bizonyult. 2014-ben az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala gyors jóváhagyást adott, 2017-ben pedig teljes jóváhagyást kapott a relapszusos vagy refrakter (R/R) B-sejt prekurzor (BCP) ALL esetében. 2018-ban gyorsított jóváhagyást kaptak blinatumomab minimális reziduális betegséggel (MRD) járó BCP-ALL kezelésére. Ez volt az első jóváhagyás erre a felhasználásra. 2015 novemberében az Európai Gyógyszerügynökség zöld utat adott a BCP-ALL-nek is, amelynek Philadelphia kromoszómája (Ph) negatív és R/R. A Blinatumomab R/R BCP-ALL-re engedélyezett felnőtteknél és gyermekeknél 57 országban, köztük Japánban, az Európai Unió összes országában, Kanadában és Ausztráliában.
Blinatumomab BCP-ALL-es betegek kezelésére
A Blinatumomab megváltoztatta a BCP-ALL kezelésének módját. A standard-of-care (SOC) kemoterápiához képest növelte az általános túlélést (OS) és csökkentette bizonyos mellékhatások (AE) számát. Számos fontos tanulmány, beleértve a randomizált, kontrollos vizsgálatokat is, kimutatta, hogy a blinatumomab biztonságos, és mind a felnőttek, mind a gyermekek esetében hatásos a BCP-ALL kezelésére. CAR T-sejt terápia, csak 2 egykarú vizsgálatból állnak rendelkezésre adatok (clinicaltrials.gov ID: NCT01626495 és NCT01029366), amelyekben 25 gyermeket (5–22 éves korig) és 5 felnőttet (26–60 éves korig) kezeltek R/R BCP-ALL és T-cell ALL betegségben. Az eredmények azonban ígéretesek (90%-ban teljes válasz [CR], 6%-ban tartós remisszió 67 hónapos eseménymentes túléléssel, és 78%-os teljes túlélési arány [OS] [átlagos követési idő, 7 hónap; tartomány, 1–24 hónap]).
A TOWER-tanulmány (3. fázisú, randomizált, nyílt vizsgálat, amely a Blinatumomab BiTE-ellenanyag hatékonyságát vizsgálja a standard ellátási kemoterápiával szemben relapszusos/refrakter B-prekurzor ALL-ben szenvedő felnőtt alanyoknál; klinikai vizsgálatok.gov azonosító, NCT02013167) hasonlította össze a pretemocomablyna-terápiás heachemomablyna34 hatásait. kezelt felnőttek Ph-negatív, R/R BCP-ALL-lel. Mivel az emberek tovább éltek, a vizsgálatot korán leállították. A blinatumomab csoportban a nemkívánatos események megegyeztek a korábbi vizsgálatokban tapasztaltakkal, és a blinatumomab expozícióhoz igazított AE-aránya alacsonyabb volt, mint a SOC.XNUMX A blinatumomab Ph-pozitív R/R BCP-ALL-es betegeknél és Ph-negatív R/R BCP-ALL-ben szenvedő gyermekeknél is működik.
A teljes hematológiai remisszióban lévő BCP-ALL-ben szenvedő betegek 30-50%-a tartós MRD-t mutat. Az egykarú, 2. fázisú BLAST vizsgálatban (A megerősítő többközpontú, egykarú vizsgálat a Blinatumomab BiTE-ellenanyag hatékonyságának, biztonságosságának és tolerálhatóságának felmérésére B-prekurzor akut limfoblasztos leukémiás MRD-ben szenvedő felnőtt betegeknél; klinikai vizsgálatok.gov. NCT01207388), a blinatumomabot BCP-ALL-ben szenvedő betegeken tesztelték az első vagy későbbi szakaszban A blinatumomab-kezelést követően az MRD-pozitív betegek 78%-a MRD-negatívvá vált. Az 5 éves OS vizsgálat 36.5 hónapos átlagos OS-t mutatott, és azoknak több mint fele, akiknél a blinatumomab első ciklusa után teljes MRD-reakciót észleltek, még 5 éves korában is életben volt, ami arra utal, hogy a kezelés képes lehet néhányat meggyógyítani. betegek. AE-k voltak láthatók, amelyekhez kapcsoltak citokin felszabadulás szindróma (CRS).31 Más vizsgálatok, mint például az NCT03023878 és az NCT03340766, továbbra is a blinatumomabot vizsgálják első vonalbeli kezelésben és más kezelésekkel kombinálva.
A CD19-célzott kezeléseket a kezelés utáni CD19-antigén elvesztése miatti sikertelenséggel hozták összefüggésbe. A blinatumomab sikertelenségi aránya 8% és 35% között van, és a CAR T-sejt terápiák, ezek 39% és 65% között mozognak.36-40 Nem teljesen értjük, mi okozza a terápia sikertelenségét, de az egyik lehetőség az immunszerkesztés, amelyben az antigénvesztést egy T-sejt-függő folyamat, az úgynevezett immunszelekció okozza. A daganatsejtek megszöknek.41 A származásváltást és az epitópvesztést terápiás nyomás alatt a daganatok kezelésének elkerülésének módjaként is javasolták. Egy nemrégiben végzett epitópvesztéssel foglalkozó tanulmány azonban azt találta, hogy néhány CD19 izoforma, amelyek segítik a CAR T-sejtek kiszabadulását, már a diagnózis idején jelen voltak. Ez arra utal, hogy a kezelések kombinálása hasznos lehet. Egy másik dolog, amely az immunterápia kudarcát okozhatja, az úgynevezett „gátló T-sejt jelátvitel”. Ebben az esetben a blokkoló programozott halálligandum-1 (PD-L1) azért érdekes, mert gyakrabban fordul elő olyan betegek B-sejt ALL sejtjeiben, akik nem reagálnak a blinatumomabra, és csökkentheti a CD3 BiTE molekulák hatékonyságát.43 egy CD28/PD-L1 BiTE, amely a CD28 kostimuláló szignált váltja ki a gátló jelátviteli útvonal helyett, amely általában akkor látható, amikor egy T-sejt PD-L1-et expresszáló rákos sejthez kötődik, ez a gátlás kikapcsolható.43 Kettős- A célzott CAR T-sejteket is vizsgálják, hogy pótolják a tumorantigének elvesztését. Ez megtehető úgy, hogy minden T-sejtet 2 CAR molekulával és 2 különböző kötődoménnel módosítunk (kettős jelzésű CAR), vagy 2 különböző kötődomént helyezünk egyszerre 1 CAR molekulára (TanCAR).
Káros események a BiTE-vel és vezetőségével
A blinatumomab klinikai vizsgálataiban a leggyakoribb nemkívánatos események a láz, az alacsony fehérvérsejtszám és az alacsony vérlemezkeszám. A legfontosabb kockázatok közé tartozik a CRS, a neurotoxicitás és a gyógyszerhibák. Neurotoxicitás is előfordulhat CD19-specifikus CAR T-sejt kezelésekkel, de lehet, hogy nem a CD19 miatt. Egy, a CD1/CD1 célpontokkal kapcsolatos 20/3b fázisú vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a 3. vagy annál magasabb fokú központi idegrendszeri mellékhatások ritkák (az összes 3. fokozatú mellékhatás 3%-a). A blinatumomab CRS-re adott reakciója legtöbbször enyhe, de ritka esetekben súlyos és akár életveszélyes is lehet. A gyulladásos reakciók kortikoszteroidokkal csökkenthetők. A CRS esélyének csökkentése érdekében a legjobb, ha a blinatumomab első adagja előtt prednizont vagy dexametazont infúzióban adnak be, és lassan növelik az adagot. A kortikoszteroidok más BiTE-molekulák előtti alkalmazása okot adott arra, hogy a dexametazont premedikációként használják más BiTE-molekulák használatakor. Nem világos azonban, hogy ez a hatás az egész BiTE platformra alkalmazható-e, és a CRS kezelésének egyéb módjait vizsgálják. Az interleukin 6 egy citokin, amely CRS-t okoz, és magas az ilyen betegségben szenvedőkben. Az interleukin-6 receptort blokkoló tocilizumabot használták a CRS kezelésére, amely a CAR T-sejt-kezelés után nagyon rossz.49 A kórházban tumor nekrózis faktor inhibitorokat is alkalmaztak a CRS kezelésére.
