2022 ožujak: Krvne žile bi se trebale ponašati poput drveća, ulijevajući kisik u tkiva kako bi ona cvjetala, a imunološke stanice čistile infekcije. Šuma, s druge strane, može pogriješiti u tumorima. Žile se brzo šire, izbočuju i uvijaju pod oštrim kutovima, što otežava razlikovanje vena i arterija. Počinje više nalikovati kvrgavom korijenskom podu nego šumi. Jedan liječnik to je opisao kao "kaotični labirint".
Kaos je vrlina za rak. Taj kvrgavi korijen korijena štiti čvrste tumore od imunoloških stanica i osujetio je najveće napore znanstvenika u posljednjih nekoliko godina da osmisle lijekove koji bi stimulirali imunološki sustav i vodili ga prema tumorima.
Istraživači sa Sveučilišta Pennsylvania, s druge strane, vjeruju da su možda otkrili lijek, sredstvo za preoblikovanje krvnih arterija. Stručnjaci vjeruju da bi, ako djeluje, mogao utrti put CAR-T tretmanima koji ciljaju na solidne tumore, kao i poboljšati učinkovitost tradicionalnijih tehnika poput zračenja i kemoterapije.
“To je prilično inovativna i možda bitna strategija”, rekao je Patrick Wen, neuroonkolog Dana-Farber koji nije bio uključen u studiju. “Napravili su izvrstan posao. Ovo je novi pristup poboljšanju imunoterapija.”
Avastin, anti-VEGF antitijelo koje je postalo hit, dosljedno nije uspijevalo povećati preživljavanje kod raznih vrsta raka.
Znanstvenici bi morali dublje ući u tu temu. Fan je pokazao da je proces poznat kao "transformacija endotelnih stanica" dio problema u dvije publikacije objavljene 2018. Stanice koje oblažu krvne arterije oko tumora razvijaju kvalitete poput matičnih stanica, omogućujući im da se razmnožavaju i šire u isto vrijeme stopa kao matične stanice.
Fan je za Endpoints rekao: "Postoji genetsko reprogramiranje." “Postat će mnogo agresivniji.”
Međutim, kako je došlo do tog reprogramiranja? Fan je zaključio da bi mogao stvoriti tehniku kako bi ga blokirao, ako bi mogao pričvrstiti put. Počeo je izbacivanjem kinaza, staničnih motora koji mogu potaknuti epigenetsku promjenu, ili "reprogramiranje", u endotelnim stanicama izoliranim od pacijenata s glioblastomom, vrstom agresivnog raka mozga. Od 518, 35 je izbjeglo metamorfozu, a PAK4 se pokazao iznimno dobrim.
Istraživači su potom stavili tumore na miševe, od kojih su neki imali PAK4, a drugi su genetski uklonili kinazu: 80% miševa s nedostatkom PAK4 živjelo je 60 dana, dok su svi miševi divljeg tipa uginuli nakon 40 dana. T stanice su lakše napale tumore kod miševa s nedostatkom PAK4, prema Fanovoj studiji.
Bilo je to sretno otkriće: prije desetak godina, kada su inhibitori kinaze bili bijesni, farmaceutske tvrtke stvorile su mnoge PAK inhibitore. Mnogi su bili napušteni, ali Karyopharm je nedavno ušao u fazu I s inhibitorom PAK4.
Kako bi utvrdili mogu li razvijači lijekova iskoristiti ovo otkriće, Fan i njegovi kolege upotrijebili su T stanice miševa i stvorili CAR-T liječenje za napad na rak.
Miševima su dana tri različita režima. Budući da CAR-T terapija nije mogla doći do tumora kroz arterije, nije mogla sama smanjiti veličinu tumora. Sam po sebi, lijek Karyopharm nije imao učinka. Međutim, nakon pet dana uspjeli su smanjiti veličinu tumora za 80%. Nalazi su objavljeni u časopisu Nature Cancer ovog tjedna.
Obožavateljica je primijetila: "To je doista rezultat koji otvara oči." “Vjerujem da svjedočimo nečemu sasvim neobičnom.”
Naravno, to je samo kod miševa, ali Fan je već pronašao značajne dokaze za sudjelovanje PAK4 u raku. Dok je Fan još radio na svom eksperimentu, publikacija tima Antonija Ribasa s UCLA objavljena je u časopisu Nature Cancer u prosincu, pokazujući da inhibitori PAK4 mogu pomoći T stanicama da se infiltriraju oko različitih solidnih tumora. Na miševima su pokazali da isti inhibitor Karyopharm može pojačati učinke inhibitora PD-1, omogućujući aktiviranim T stanicama da učinkovitije dođu do tumora.
