इम्यूनोथेरेपी और कैंसर उपचार
In recent years, the popularity of immunotherapy in the field of oncology is continuing to rise. Lancet Oncol published the preliminary results of the Keynote-012 study evaluating the efficacy of the PD-L1 inhibitor pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer on May 3, which attracted a lot of attention. Professor Elizabeth C Smyth of the Royal Marsden Hospital in England interpreted the study, which can bring us some thoughts and inspirations.
उन्नत गैस्ट्रिक कैंसर का पूर्वानुमान खराब है, और 10-15% से कम मेटास्टैटिक रोगी 2 साल से अधिक समय तक जीवित रह सकते हैं। एचईआर2 पॉजिटिव गैस्ट्रिक कैंसर रोगियों के दूसरी पंक्ति के उपचार के लिए ट्रैस्टुज़ुमैब और रामोलुज़ुमैब समग्र अस्तित्व में थोड़ा सुधार कर सकते हैं। चूँकि गैस्ट्रिक कैंसर के क्षेत्र में चिकित्सीय दवाओं की विफलताओं के कई उदाहरण हैं, ऐसा लगता है कि इन दवाओं को बहुत कम सफलता मिली है। उन्नत गैस्ट्रिक कैंसर उपचार की इस चुनौतीपूर्ण वर्तमान स्थिति में, प्रोफेसर केई मुरो और सहकर्मियों द्वारा किए गए कीनोट-012 अध्ययन ने शुरू में सकारात्मक परिणाम दिखाए, यह दर्शाता है कि पीडी-एल1 अवरोधकों के पास उन्नत गैस्ट्रिक कैंसर में संभावित चिकित्सीय मूल्य है।
कीनोट-012 अध्ययन के नतीजे आश्चर्यजनक हैं
कीनोट-012 अध्ययन में, उन्नत गैस्ट्रिक कैंसर वाले पीडी-एल1-पॉजिटिव रोगियों को रोग बढ़ने या असहनीय प्रतिकूल घटनाओं तक एंटी-पीडी-1 एंटीबॉडी पेम्ब्रोलिज़ुमाब प्राप्त हुआ। अध्ययन में उन्नत गैस्ट्रिक कैंसर वाले कुल 162 रोगियों की जांच की गई, जिनमें से 65 (40%) पीडी-एल1 अभिव्यक्ति के लिए सकारात्मक थे, और अंत में 39 (24%) रोगियों को इस अंतरराष्ट्रीय मल्टीसेंटर चरण 1बी अध्ययन में नामांकित किया गया था। उत्साहजनक रूप से, 17 रोगियों में से 32 (53%) ने ट्यूमर प्रतिगमन का अनुभव किया; मूल्यांकन योग्य प्रभावकारिता वाले 8 में से 36 (22%) रोगियों ने आंशिक छूट की पुष्टि की थी। यह छूट दर अन्य कैंसर में इम्यूनोथेरेपी परीक्षणों के परिणामों के अनुरूप है, जिसका औसत प्रतिक्रिया समय 40 सप्ताह है, और बीमारी से राहत पाने वाले 4 में से 36 रोगियों (11%) ने रिपोर्टिंग समय के अनुसार रोग की प्रगति नहीं दिखाई। जैसा कि अपेक्षित था, 9 रोगियों (23%) ने प्रतिरक्षा संबंधी प्रतिकूल घटनाओं का अनुभव किया। प्रतिरक्षा-संबंधी प्रतिकूल घटनाओं के कारण किसी भी मरीज़ ने इलाज बंद नहीं किया। दूसरी पंक्ति के कीमोथेरेपी परीक्षण में 11% से 30% रोगियों की तुलना में, परिणाम बहुत आश्चर्यजनक थे। इस तथ्य को ध्यान में रखते हुए कि हाल के अंतरराष्ट्रीय गैस्ट्रिक कैंसर नैदानिक परीक्षणों के जीवित रहने के परिणाम क्षेत्रीय मतभेदों से प्रभावित हैं, केई मुरो और उनके सहयोगियों ने आगे साबित किया कि कीनोट-012 परीक्षण में एशियाई और गैर-एशियाई रोगियों का जीवित रहना समान है।
क्या पीडी-एल1 की अभिव्यक्ति इम्यूनोथेरेपी की प्रभावकारिता का अनुमान लगा सकती है?
कीनोट-012 परीक्षण स्क्रीनिंग पीडी-एल1 की अभिव्यक्ति का पता लगाने के लिए इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री का उपयोग करती है। ट्यूमर कोशिकाओं, प्रतिरक्षा कोशिकाओं या इन दो कोशिका द्रव्यमान वाले मरीजों को परीक्षण के लिए पात्र होने के लिए कम से कम 1% पीडी-एल1 व्यक्त करने की आवश्यकता होती है। फिर लेखक ने विभिन्न परीक्षणों का उपयोग करके पीडी-एल1 की स्थिति का पुनर्मूल्यांकन किया। दूसरे परीक्षण के नतीजे बताते हैं कि प्रतिरक्षा कोशिकाओं में पीडी-एल1 की अभिव्यक्ति, ट्यूमर कोशिकाओं में नहीं, गैस्ट्रिक कैंसर में पेम्ब्रोलिज़ुमाब की प्रभावकारिता से जुड़ी है। दूसरे, 8 बायोप्सी नमूनों में से 35 जिनका मूल्यांकन किया जा सकता था, का पीडी-एल1 परिणाम नकारात्मक था। ये परिणाम सामान्य रूप से पीडी-एल1 विश्लेषण की जटिलता को प्रदर्शित करते हैं, विशेष रूप से गैस्ट्रिक कैंसर के लिए बायोमार्कर के मूल्यांकन को। यह विचलन उपचार के बाद पीडी-एल1 अभिव्यक्ति में गतिशील परिवर्तन, मूल्यांकन विधियों में अंतर और गैस्ट्रिक कैंसर की विविधता के कारण हो सकता है। इसलिए, यह स्पष्ट नहीं है कि बायोमार्कर स्क्रीनिंग के बिना पिछले नैदानिक परीक्षणों में, पीडी-एल 1 नकारात्मक प्रतीत होने वाले कुछ मरीज़, जिन्होंने रोग निवारण के लिए एंटी-पीडी 1 दवा उपचार प्राप्त किया था, बायोमार्कर अभिव्यक्ति की विविधता से संबंधित थे, या क्या बायोमार्कर और प्रभावकारिता के बीच कोई वास्तविक संबंध है। आगे के शोध की आवश्यकता है
पीडी-एल1 अभिव्यक्ति का मूल्यांकन करने के लिए सबसे अच्छी विधि और क्या यह गैस्ट्रिक कैंसर इम्यूनोथेरेपी में एक सच्चा और प्रभावी भविष्य कहनेवाला बायोमार्कर है। लेखक प्राथमिक ऊतक घाव की स्वतंत्र भविष्यवाणी के लिए बायोमार्कर के रूप में इंटरफेरॉन गामा जीन अभिव्यक्ति के प्रारंभिक परिणामों की भी रिपोर्ट करते हैं। यदि यह परिणाम सत्यापित है, तो यह भविष्य में कुछ इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री-संबंधी समस्याओं से बचने में मदद कर सकता है।
ऐसे मुद्दे जिन पर आगे विचार करने की आवश्यकता है
बेशक, Keynote-012 जैसे छोटे नमूना परीक्षण में अनिवार्य रूप से कुछ समस्याएं हैं। सबसे पहले, यह स्पष्ट नहीं है कि अतीत में प्राप्त कीमोथेरेपी और पेम्ब्रोलिज़ुमाब की प्रभावकारिता के बीच कोई परस्पर क्रिया है या नहीं। हालाँकि, प्रतिक्रिया देने वाले कुछ रोगियों को पेम्ब्रोलिज़ुमाब से पहले केवल प्रथम-पंक्ति या कम कीमोथेरेपी प्राप्त हुई थी, अधिकांश (63%) प्रतिक्रियाशील रोगियों को दूसरी-पंक्ति या अधिक एंटी-ट्यूमर थेरेपी प्राप्त हुई थी। इसके अलावा, कीनोट-012 प्रारंभिक नैदानिक परीक्षणों का एक छोटा सा नमूना है और इसे कम जीवित रहने वाले उन्नत गैस्ट्रिक कैंसर वाले अधिकांश रोगियों में शामिल नहीं किया जा सकता है, जो इम्यूनोथेरेपी से संबंधित अपेक्षाकृत धीमी प्रतिक्रिया दर और कभी-कभी झूठ बोल सकता है।
प्रगति के नतीजे शायद ही आश्वस्त करने वाले हों। कई चल रहे नैदानिक परीक्षण गैस्ट्रिक कैंसर रोगियों के लिए इष्टतम इम्यूनोथेरेपी समय विंडो निर्धारित करने का प्रयास कर रहे हैं। दूसरा, हालांकि सिद्धांत रूप में, अस्थिर माइक्रोसोम वाले गैस्ट्रिक कैंसर के रोगियों को इम्यूनोथेरेपी के लिए अधिक उपयुक्त होना चाहिए, और
कीनोट-012 परीक्षण में, पेम्ब्रोलिज़ुमाब से इलाज किए गए माइक्रोसैटेलाइट अस्थिरता वाले केवल आधे रोगियों ने प्रतिक्रिया दी। गैस्ट्रिक कैंसर का यह उपप्रकार कुल गैस्ट्रिक कैंसर रोगियों का 22% है और यह आगे के अध्ययन के योग्य है। अंत में, इस गैस्ट्रिक कैंसर इम्यूनोथेरेपी क्लिनिकल परीक्षण के सकारात्मक परिणामों का मूल्यांकन करने वाले मापदंडों पर भी सावधानीपूर्वक विचार करने की आवश्यकता है। कीनोट-012 परीक्षण में रोग निवारण का अनुभव करने वाले रोगियों का अनुपात पैक्लिटैक्सेल और संयुक्त रैमोलिज़ुमाब के साथ रेनबो परीक्षण की तुलना में कम था। वास्तव में, कीनोट-012 परीक्षण पूरी तरह से सांख्यिकीय परिभाषा से नकारात्मक है। जिन मरीजों ने उपचार का जवाब दिया, उनमें प्रगति-मुक्त अस्तित्व और समग्र अस्तित्व में महत्वपूर्ण सुधार नहीं दिखा। भविष्य में चल रहे क्लिनिकल परीक्षणों में भी इन मुद्दों पर ध्यान देने की जरूरत है।
मेलेनोमा में एंटी-सीटीएलए-4 और एंटी-पीडी-1 उपचार से संबंधित नैदानिक परीक्षण बहुत सफल रहे हैं। इसकी तुलना में, Keynote-012 परीक्षण के परिणाम थोड़े आशावादी प्रतीत होते हैं। हालाँकि, दुनिया भर में गैस्ट्रिक कैंसर से वार्षिक मृत्यु दर घातक मेलेनोमा से तीन गुना अधिक है, इसलिए इस अध्ययन के परिणाम अभी भी बहुत महत्वपूर्ण हैं। अधिकांश गैस्ट्रिक कैंसर रोगियों के लिए जिनके पास प्रभावी उपचार की कमी है, वर्तमान निष्कर्ष रोग की दीर्घकालिक छूट प्राप्त करने की दिशा में एक रोमांचक पहला कदम है। हाल के वर्षों में, ऑन्कोलॉजी के क्षेत्र में इम्यूनोथेरेपी की लोकप्रियता लगातार बढ़ रही है। लैंसेट ओंकोल ने 012 मई को उन्नत गैस्ट्रिक कैंसर के रोगियों में पीडी-एल 1 अवरोधक पेम्ब्रोलिज़ुमाब की प्रभावकारिता का मूल्यांकन करने वाले कीनोट -3 अध्ययन के प्रारंभिक परिणाम प्रकाशित किए, जिसने बहुत ध्यान आकर्षित किया। प्रोफेसर एलिजाबेथ सी एस इंग्लैंड में रॉयल मार्सडेन अस्पताल के मिथक की अध्ययन ने व्याख्या की, जो हमें कुछ विचार और प्रेरणा दे सकता है।
उन्नत गैस्ट्रिक कैंसर का पूर्वानुमान खराब है, और 10-15% से कम मेटास्टैटिक रोगी 2 साल से अधिक समय तक जीवित रह सकते हैं। एचईआर2 पॉजिटिव गैस्ट्रिक कैंसर रोगियों के दूसरी पंक्ति के उपचार के लिए ट्रैस्टुज़ुमैब और रामोलुज़ुमैब समग्र अस्तित्व में थोड़ा सुधार कर सकते हैं। चूँकि गैस्ट्रिक कैंसर के क्षेत्र में चिकित्सीय दवाओं की विफलताओं के कई उदाहरण हैं, ऐसा लगता है कि इन दवाओं को बहुत कम सफलता मिली है। उन्नत गैस्ट्रिक कैंसर उपचार की इस चुनौतीपूर्ण वर्तमान स्थिति में, प्रोफेसर केई मुरो और सहकर्मियों द्वारा किए गए कीनोट-012 अध्ययन ने शुरू में सकारात्मक परिणाम दिखाए, यह दर्शाता है कि पीडी-एल1 अवरोधकों के पास उन्नत गैस्ट्रिक कैंसर में संभावित चिकित्सीय मूल्य है।
कीनोट-012 अध्ययन के नतीजे आश्चर्यजनक हैं
कीनोट-012 अध्ययन में, उन्नत गैस्ट्रिक कैंसर वाले पीडी-एल1-पॉजिटिव रोगियों को रोग बढ़ने या असहनीय प्रतिकूल घटनाओं तक एंटी-पीडी-1 एंटीबॉडी पेम्ब्रोलिज़ुमाब प्राप्त हुआ। अध्ययन में उन्नत गैस्ट्रिक कैंसर वाले कुल 162 रोगियों की जांच की गई, जिनमें से 65 (40%) पीडी-एल1 अभिव्यक्ति के लिए सकारात्मक थे, और अंत में 39 (24%) रोगियों को इस अंतरराष्ट्रीय मल्टीसेंटर चरण 1बी अध्ययन में नामांकित किया गया था। उत्साहजनक रूप से, 17 रोगियों में से 32 (53%) ने ट्यूमर प्रतिगमन का अनुभव किया; मूल्यांकन योग्य प्रभावकारिता वाले 8 में से 36 (22%) रोगियों ने आंशिक छूट की पुष्टि की थी। यह छूट दर अन्य कैंसर में इम्यूनोथेरेपी परीक्षणों के परिणामों के अनुरूप है, जिसका औसत प्रतिक्रिया समय 40 सप्ताह है, और बीमारी से राहत पाने वाले 4 में से 36 रोगियों (11%) ने रिपोर्टिंग समय के अनुसार रोग की प्रगति नहीं दिखाई। जैसा कि अपेक्षित था, 9 रोगियों (23%) ने प्रतिरक्षा संबंधी प्रतिकूल घटनाओं का अनुभव किया। प्रतिरक्षा-संबंधी प्रतिकूल घटनाओं के कारण किसी भी मरीज़ ने इलाज बंद नहीं किया। दूसरी पंक्ति के कीमोथेरेपी परीक्षण में 11% से 30% रोगियों की तुलना में, परिणाम बहुत आश्चर्यजनक थे। इस तथ्य को ध्यान में रखते हुए कि हाल के अंतरराष्ट्रीय गैस्ट्रिक कैंसर नैदानिक परीक्षणों के जीवित रहने के परिणाम क्षेत्रीय मतभेदों से प्रभावित हैं, केई मुरो और उनके सहयोगियों ने आगे साबित किया कि कीनोट-012 परीक्षण में एशियाई और गैर-एशियाई रोगियों का जीवित रहना समान है।
क्या पीडी-एल1 की अभिव्यक्ति इम्यूनोथेरेपी की प्रभावकारिता का अनुमान लगा सकती है?
कीनोट-012 परीक्षण स्क्रीनिंग पीडी-एल1 की अभिव्यक्ति का पता लगाने के लिए इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री का उपयोग करती है। ट्यूमर कोशिकाओं, प्रतिरक्षा कोशिकाओं या इन दो कोशिका द्रव्यमान वाले मरीजों को परीक्षण के लिए पात्र होने के लिए कम से कम 1% पीडी-एल1 व्यक्त करने की आवश्यकता होती है। फिर लेखक ने विभिन्न परीक्षणों का उपयोग करके पीडी-एल1 की स्थिति का पुनर्मूल्यांकन किया। दूसरे परीक्षण के नतीजे बताते हैं कि प्रतिरक्षा कोशिकाओं में पीडी-एल1 की अभिव्यक्ति, ट्यूमर कोशिकाओं में नहीं, गैस्ट्रिक कैंसर में पेम्ब्रोलिज़ुमाब की प्रभावकारिता से जुड़ी है। दूसरे, 8 बायोप्सी नमूनों में से 35 जिनका मूल्यांकन किया जा सकता था, का पीडी-एल1 परिणाम नकारात्मक था। ये परिणाम सामान्य रूप से पीडी-एल1 विश्लेषण की जटिलता को प्रदर्शित करते हैं, विशेष रूप से गैस्ट्रिक कैंसर के लिए बायोमार्कर के मूल्यांकन को। यह विचलन उपचार के बाद पीडी-एल1 अभिव्यक्ति में गतिशील परिवर्तन, मूल्यांकन विधियों में अंतर और गैस्ट्रिक कैंसर की विविधता के कारण हो सकता है। इसलिए, यह स्पष्ट नहीं है कि बायोमार्कर स्क्रीनिंग के बिना पिछले नैदानिक परीक्षणों में, पीडी-एल 1 नकारात्मक प्रतीत होने वाले कुछ मरीज़, जिन्होंने रोग निवारण के लिए एंटी-पीडी 1 दवा उपचार प्राप्त किया था, बायोमार्कर अभिव्यक्ति की विविधता से संबंधित थे, या क्या बायोमार्कर और प्रभावकारिता के बीच कोई वास्तविक संबंध है। आगे के शोध की आवश्यकता है
पीडी-एल1 अभिव्यक्ति का मूल्यांकन करने के लिए सबसे अच्छी विधि और क्या यह गैस्ट्रिक कैंसर इम्यूनोथेरेपी में एक सच्चा और प्रभावी भविष्य कहनेवाला बायोमार्कर है। लेखक प्राथमिक ऊतक घाव की स्वतंत्र भविष्यवाणी के लिए बायोमार्कर के रूप में इंटरफेरॉन गामा जीन अभिव्यक्ति के प्रारंभिक परिणामों की भी रिपोर्ट करते हैं। यदि यह परिणाम सत्यापित है, तो यह भविष्य में कुछ इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री-संबंधी समस्याओं से बचने में मदद कर सकता है।
ऐसे मुद्दे जिन पर आगे विचार करने की आवश्यकता है
बेशक, Keynote-012 जैसे छोटे नमूना परीक्षण में अनिवार्य रूप से कुछ समस्याएं हैं। सबसे पहले, यह स्पष्ट नहीं है कि अतीत में प्राप्त कीमोथेरेपी और पेम्ब्रोलिज़ुमाब की प्रभावकारिता के बीच कोई परस्पर क्रिया है या नहीं। हालाँकि, प्रतिक्रिया देने वाले कुछ रोगियों को पेम्ब्रोलिज़ुमाब से पहले केवल प्रथम-पंक्ति या कम कीमोथेरेपी प्राप्त हुई थी, अधिकांश (63%) प्रतिक्रियाशील रोगियों को दूसरी-पंक्ति या अधिक एंटी-ट्यूमर थेरेपी प्राप्त हुई थी। इसके अलावा, कीनोट-012 प्रारंभिक नैदानिक परीक्षणों का एक छोटा सा नमूना है और इसे कम जीवित रहने वाले उन्नत गैस्ट्रिक कैंसर वाले अधिकांश रोगियों में शामिल नहीं किया जा सकता है, जो इम्यूनोथेरेपी से संबंधित अपेक्षाकृत धीमी प्रतिक्रिया दर और कभी-कभी झूठ बोल सकता है।
प्रगति के नतीजे शायद ही आश्वस्त करने वाले हों। कई चल रहे नैदानिक परीक्षण गैस्ट्रिक कैंसर रोगियों के लिए इष्टतम इम्यूनोथेरेपी समय विंडो निर्धारित करने का प्रयास कर रहे हैं। दूसरा, हालांकि सिद्धांत रूप में, अस्थिर माइक्रोसोम वाले गैस्ट्रिक कैंसर के रोगियों को इम्यूनोथेरेपी के लिए अधिक उपयुक्त होना चाहिए, और
कीनोट-012 परीक्षण में, पेम्ब्रोलिज़ुमाब से इलाज किए गए माइक्रोसैटेलाइट अस्थिरता वाले केवल आधे रोगियों ने प्रतिक्रिया दी। गैस्ट्रिक कैंसर का यह उपप्रकार कुल गैस्ट्रिक कैंसर रोगियों का 22% है और यह आगे के अध्ययन के योग्य है। अंत में, इस गैस्ट्रिक कैंसर इम्यूनोथेरेपी क्लिनिकल परीक्षण के सकारात्मक परिणामों का मूल्यांकन करने वाले मापदंडों पर भी सावधानीपूर्वक विचार करने की आवश्यकता है। कीनोट-012 परीक्षण में रोग निवारण का अनुभव करने वाले रोगियों का अनुपात पैक्लिटैक्सेल और संयुक्त रैमोलिज़ुमाब के साथ रेनबो परीक्षण की तुलना में कम था। वास्तव में, कीनोट-012 परीक्षण पूरी तरह से सांख्यिकीय परिभाषा से नकारात्मक है। जिन मरीजों ने उपचार का जवाब दिया, उनमें प्रगति-मुक्त अस्तित्व और समग्र अस्तित्व में महत्वपूर्ण सुधार नहीं दिखा। भविष्य में चल रहे क्लिनिकल परीक्षणों में भी इन मुद्दों पर ध्यान देने की जरूरत है।
मेलेनोमा में एंटी-सीटीएलए-4 और एंटी-पीडी-1 उपचार से संबंधित नैदानिक परीक्षण बहुत सफल रहे हैं। इसकी तुलना में, Keynote-012 परीक्षण के परिणाम थोड़े आशावादी प्रतीत होते हैं। हालाँकि, दुनिया भर में गैस्ट्रिक कैंसर से वार्षिक मृत्यु दर घातक मेलेनोमा से तीन गुना अधिक है, इसलिए इस अध्ययन के परिणाम अभी भी बहुत महत्वपूर्ण हैं। अधिकांश गैस्ट्रिक कैंसर रोगियों के लिए जिनके पास प्रभावी उपचार की कमी है, वर्तमान निष्कर्ष रोग की दीर्घकालिक छूट प्राप्त करने की दिशा में एक रोमांचक पहला कदम है।
