फरवरी मेंry 2023, a phase 1 trial at a single institution found that it was safe and possible for people with heavily pretreated large B-cell lymphoma (LBCL) to use CD22-directed chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy after relapse on CD19-directed कार टी-सेल थेरेपी. In addition, patients exhibited high overall response rates (ORRs), and complete responses (CRs) in these patients were found to be durable.
A presentation by lead study author Matthew J. Frank, MD, PhD, assistant professor of medicine in the Division of Bone Marrow Transplant & Cellular Therapy at the Stanford Cancer Institute, said, “A single infusion of CAR22 produced high response rates in heavily pretreated large B-cell lymphoma patients who relapsed after CAR19.” Frank is the director of the study and an assistant professor of medicine.
CD19-निर्देशित कार टी-सेल थेरेपी has led to significant responses in patients with relapsed/refractory LBCL; however, if relapse occurs, patients have a very poor prognosis, and many exhibit CD19 loss or reduced expression.
फ्रैंक ने कहा, "जीर्ण विश्राम के बाद उपचारात्मक उपचारों की कमी है।" कार्निटाइन थेरेपी प्राप्त करने के बाद रोगियों के खराब पूर्वानुमान को देखते हुए, उपन्यास उपचारों की तत्काल मांग है।
CD22 is of interest as a target for CAR T-cell therapy as it can be found on the surface of malignant B cells in 95% of B-cell acute lymphoblastic leukaemias (ALLs) and LBCLs. CD22-directed CAR T-cell therapy has already demonstrated high response rates in patients with heavily pretreated ALL.
Adults with B-cell ALL and B-cell गैर-हॉजकिन लिंफोमा were enrolled in the dose-escalation phase 1 study of CAR T-cell therapy directed at CD22. Frank presented at the Tandem Meetings the results of the LBCL cohort.
कॉहोर्ट के सभी रोगियों ने एलबीसीएल को हटा दिया था / दुर्दम्य एलबीसीएल, जिसमें फैलाना एलबीसीएल शामिल है, अन्यथा निर्दिष्ट नहीं है, रूपांतरित कूपिक लिंफोमा, सीमांत क्षेत्र लिंफोमा, पुरानी लिम्फोसाईटिक ल्यूकेमिया/small lymphocytic lymphoma, primary mediastinal B-cell lymphoma, and secondary central nervous system involvement. In addition, patients were resistant to CD19-directed CAR T-cell therapy or had CD19-negative disease in conjunction with any CD22 expression. Patients who had previously received CAR T-cell therapy had to have at least 30 days passed since their last infusion and less than 5% CAR-positive cells in their peripheral blood, according to flow cytometry.
Patients received either 1 x 106 (dose level 1) or 3 x 106 (dose level 2) of the CD22-targeted drug (dose level 2). Prior to infusion, patients received intravenous fludarabine (30 mg/m2) and cyclophosphamide (500 mg) to administer lymphodepleting chemotherapy.
The primary objectives of the study were manufacturing feasibility, the phase 2 dose recommendation, safety, and toxicity. The investigator-assessed ORR, duration of response, progression-free survival (PFS), overall survival (OS), CAR T associated toxicity, CD22 antigen expression, CAR-positive cell levels in the blood, and serum cytokine profiling were secondary endpoints.
41 नामांकित रोगियों में से, सीएआर टी-सेल उत्पाद 38 (95%) के लिए सफलतापूर्वक निर्मित किया गया था, क्योंकि 2 में ल्यूकेफेरेसिस के लिए अपर्याप्त टी कोशिकाएं थीं। ल्यूकेफेरेसिस और जलसेक के बीच औसत अवधि 18 दिन थी।
The median age of participants who received CAR T-cell therapy was 65 (range, 25-84), they had an ECOG performance status of 0 or 1, and they had received a median of 4 prior lines of therapy (range, 3-8). 74% of patients had diffuse LBCL, and 21% had transformed follicular लसीकार्बुद. 39% of patients were diagnosed with non-germinal centre B-cell-like disease, and 18% had double-hit status. 97% of patients had previously received CD19-directed CAR T-cell therapy, and 18% had previously undergone autologous hematopoietic stem cell transplantation. 29 percent of patients did not achieve a CR to any prior therapy.
सभी मरीजों के लिए औसत अनुवर्ती समय 18.4 महीने (रेंज: 1.5-38.6) था, जिस बिंदु पर ओआरआर 68% था और सीआर दर 53% थी। औसत पीएफएस 2.9 महीने (95% विश्वास अंतराल [सीआई], 1.7-एनआर) और औसत ओएस 22.5 महीने (95% सीआई, 8.3-एनआर) था।
खुराक के स्तर 1 (एन = 29) पर, रोगियों को 14.1 महीने (रेंज, 1.5-38.6) के औसत के लिए पालन किया गया, जिसमें 66% ओआरआर और 52% सीआर दर का प्रदर्शन किया गया। मेडियन प्रोग्रेस-फ्री सर्वाइवल 3.0 महीने (95% सीआई, 1.6-एनआर) और औसत सर्वाइवल एनआर (95% सीआई, 8.3-एनआर) था।
खुराक स्तर 2 (एन = 9) पर, औसत अनुवर्ती 27.1 महीने (रेंज: 24.7-33.5) था, ओआरआर 78% था, और सीआर दर 55% थी। माध्यिका PFS 2.6 महीने (95% विश्वास अंतराल: 1.3-NR) और औसत OS 22.5 महीने (95% विश्वास अंतराल: 5.5-NR) था।
सीआर हासिल करने वाले 1 मरीजों में से केवल 20 ने डेटा कटऑफ के रूप में रिलैप्स किया था, यह दर्शाता है कि सीआर टिकाऊ हैं। तीसरे महीने तक, इलाज पर प्रगति करने वाले सभी मरीजों ने ऐसा किया था।
95% रोगियों में, साइटोकिन रिलीज सिंड्रोम was observed, with grade 1 events occurring in 37%, grade 2 in 55%, and grade 3 in 3%. 8% of patients experienced neurologic events of grade 1 severity, while 5% experienced events of grade 2 severity. 18% of patients also reported toxicity resembling हेमोफैगोसिटिक लिम्फोहिस्टोसाइटोसिस.
खुराक स्तर 2 पर एक मरीज की 40वें दिन सेप्सिस से मृत्यु हो गई, और एक मरीज में सीडी11-निर्देशित थेरेपी प्राप्त करने के 22 महीने बाद एलबीसीएल रिलैप्स के सबूत के बिना उपचार-संबंधी मायलोइड्सप्लासिया/तीव्र मायलोइड ल्यूकेमिया विकसित हो गया।
चरण 2 के लिए अनुशंसित खुराक स्तर 1 होना निर्धारित किया गया था।
पूर्व में प्रकाशित सूचना में पहले तीन रोगियों के उपचार का विस्तृत विवरण दिया गया था।
सभी दो रोगियों में उच्च जोखिम वाले लक्षण थे और कम से कम पांच पूर्व उपचार लाइनें प्राप्त की हैं, जिनमें सीडी19-निर्देशित सीएआर टी-सेल थेरेपी शामिल है। रोगियों में से एक को पहले दो सीएआर टी-सेल उपचार प्राप्त हुए थे, जिनमें से दूसरे ने सीडी19 और सीडी20 को लक्षित किया था। तीनों रोगियों ने एक सीआर प्राप्त किया, रोगी 3 ने 28 दिन पर एक सीआर प्राप्त किया। सीआर को तीन साल से अधिक समय तक रखा गया था।
फ्रैंक ने यह भी कहा कि "CAR22 का प्रसार CAR19 की तुलना में दस गुना अधिक और लगातार है।"
To learn more about patients who have relapsed after CD19-directed CAR T-cell therapy, a planned multicenter phase 2 trial of this agent is being set up. The trial will likely begin this summer.
संदर्भ
1. Frank MJ, Sahaf B, Baird J, et al. CD22 CAR T cell therapy induces durable remissions in patients with large B कोशिका लिंफोमा who relapse after CD19 CAR T cell therapy. Presented at: 2023 Transplantation & Cellular Therapy Meetings of ASTCT and CIBMTR; February 15-19, 2023; Orlando, FL. Abstract 2.
2. बेयर्ड जेएच, फ्रैंक एमजे, क्रेग जे, एट अल। सीडी22-निर्देशित कार टी-सेल थेरेपी सीडी19-निर्देशित कार-दुर्दम्य बड़े बी-सेल लिंफोमा में पूर्ण छूट लाती है। रक्त। 2021;137(17):2321-2325. doi:10.1182/blood.2020009432
