En febreroEn 2023, un ensayo de fase 1 en una sola institución encontró que era seguro y posible que las personas con linfoma de células B grandes (LBCL) muy pretratado usaran la terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) dirigido a CD22 después de una recaída en CD19. -dirigido Terapia con células T CAR. Además, los pacientes exhibieron altas tasas de respuesta general (TRO) y se encontró que las respuestas completas (CR) en estos pacientes eran duraderas.
Una presentación realizada por el autor principal del estudio, Matthew J. Frank, MD, PhD, profesor asistente de medicina en la División de Trasplante de Médula Ósea y Terapia Celular del Instituto del Cáncer de Stanford, dijo: “Una sola infusión de CAR22 produjo altas tasas de respuesta en pacientes muy pretratados. Pacientes con linfoma de células B grandes que recayeron después de CAR19”. Frank es el director del estudio y profesor asistente de medicina.
dirigido por CD19 Terapia con células T CAR has led to significant responses in patients with relapsed/refractory LBCL; however, if relapse occurs, patients have a very poor prognosis, and many exhibit CD19 loss or reduced expression.
Frank declaró: “Hay una escasez de terapias curativas administradas después de una recaída crónica”. Dado el mal pronóstico de los pacientes que recaen después de recibir terapias con carnitina, existe una demanda insatisfecha urgente de nuevas terapias.
CD22 is of interest as a target for CAR T-cell therapy as it can be found on the surface of malignant B cells in 95% of B-cell acute lymphoblastic leukaemias (ALLs) and LBCLs. CD22-directed CAR T-cell therapy has already demonstrated high response rates in patients with heavily pretreated ALL.
Adults with B-cell ALL and B-cell no linfoma de Hodgkin were enrolled in the dose-escalation phase 1 study of CAR T-cell therapy directed at CD22. Frank presented at the Tandem Meetings the results of the LBCL cohort.
Todos los pacientes de la cohorte tenían LBCL recidivante/refractario, incluido LBCL difuso no especificado, linfoma folicular transformado, linfoma de la zona marginal, leucemia linfocítica crónica/small lymphocytic lymphoma, primary mediastinal B-cell lymphoma, and secondary central nervous system involvement. In addition, patients were resistant to CD19-directed CAR T-cell therapy or had CD19-negative disease in conjunction with any CD22 expression. Patients who had previously received CAR T-cell therapy had to have at least 30 days passed since their last infusion and less than 5% CAR-positive cells in their peripheral blood, according to flow cytometry.
Los pacientes recibieron 1 x 106 (nivel de dosis 1) o 3 x 106 (nivel de dosis 2) del fármaco dirigido a CD22 (nivel de dosis 2). Antes de la infusión, los pacientes recibieron fludarabina intravenosa (30 mg/m2) y ciclofosfamida (500 mg) para administrar quimioterapia linfodeplectora.
Los objetivos principales del estudio fueron la viabilidad de fabricación, la recomendación de dosis de la fase 2, la seguridad y la toxicidad. La ORR evaluada por el investigador, la duración de la respuesta, la supervivencia libre de progresión (SSP), la supervivencia general (SG), la toxicidad asociada a CAR T, la expresión del antígeno CD22, los niveles de células CAR positivas en la sangre y el perfil de citoquinas séricas fueron criterios de valoración secundarios.
De 41 pacientes inscritos, el producto de células T con CAR se fabricó con éxito para 38 (95 %), ya que 2 tenían células T insuficientes para la leucaféresis. La duración media entre la leucoféresis y la infusión fue de 18 días.
The median age of participants who received CAR T-cell therapy was 65 (range, 25-84), they had an ECOG performance status of 0 or 1, and they had received a median of 4 prior lines of therapy (range, 3-8). 74% of patients had diffuse LBCL, and 21% had transformed follicular linfoma. 39% of patients were diagnosed with non-germinal centre B-cell-like disease, and 18% had double-hit status. 97% of patients had previously received CD19-directed CAR T-cell therapy, and 18% had previously undergone autologous hematopoietic stem cell transplantation. 29 percent of patients did not achieve a CR to any prior therapy.
La mediana del tiempo de seguimiento para todos los pacientes fue de 18.4 meses (rango: 1.5-38.6), momento en el cual la ORR fue del 68 % y la tasa de RC fue del 53 %. La mediana de SLP fue de 2.9 meses (intervalo de confianza [IC] del 95 %, 1.7-NR) y la mediana de SG fue de 22.5 meses (IC del 95 %, 8.3-NR).
En el nivel de dosis 1 (n = 29), los pacientes fueron seguidos durante una mediana de 14.1 meses (rango, 1.5-38.6), demostrando una ORR del 66 % y una tasa de RC del 52 %. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 3.0 meses (95 % IC, 1.6-NR) y la mediana de supervivencia general fue NR (95 % IC, 8.3-NR).
En el nivel de dosis 2 (n = 9), la mediana de seguimiento fue de 27.1 meses (rango: 24.7-33.5), la ORR fue del 78 % y la tasa de RC fue del 55 %. La mediana de SLP fue de 2.6 meses (intervalo de confianza del 95 %: 1.3-NR) y la mediana de SG fue de 22.5 meses (intervalo de confianza del 95 %: 5.5-NR).
Solo 1 de los 20 pacientes que lograron una RC había recaído al momento del corte de los datos, lo que indica que las RC son duraderas. Al tercer mes, todos los pacientes que habían progresado en el tratamiento lo habían hecho.
En el 95% de los pacientes, síndrome de liberación de citocinas was observed, with grade 1 events occurring in 37%, grade 2 in 55%, and grade 3 in 3%. 8% of patients experienced neurologic events of grade 1 severity, while 5% experienced events of grade 2 severity. 18% of patients also reported toxicity resembling linfohistiocitosis hemofagocítica.
Un paciente con el nivel de dosis 2 murió de sepsis el día 40 y un paciente desarrolló mielodisplasia/leucemia mieloide aguda relacionada con el tratamiento sin evidencia de recaída de LBCL 11 meses después de recibir la terapia dirigida por CD22.
Se determinó que el nivel de dosis recomendado para la fase 2 era 1.
La información publicada anteriormente detallaba el tratamiento de los tres primeros pacientes.
Los dos pacientes tenían características de alto riesgo y habían recibido al menos cinco líneas de tratamiento anteriores, incluida la terapia de células T con CAR dirigida a CD19. Uno de los pacientes había recibido previamente dos terapias de células T con CAR, la segunda de las cuales estaba dirigida a CD19 y CD20. Los tres pacientes lograron una RC, y el paciente 3 logró una RC el día 28. Las CR se mantuvieron durante más de tres años.
Frank también señaló que "la propagación de CAR22 es diez veces mayor y más persistente que la de CAR19".
Para obtener más información sobre los pacientes que han recaído después de la terapia con células T con CAR dirigida por CD19, se está organizando un ensayo multicéntrico de fase 2 planificado de este agente. Es probable que el juicio comience este verano.
Referencias
1. Frank MJ, Sahaf B, Baird J, et al. CD22 CAR T cell therapy induces durable remissions in patients with large B linfoma celular who relapse after CD19 CAR T cell therapy. Presented at: 2023 Transplantation & Cellular Therapy Meetings of ASTCT and CIBMTR; February 15-19, 2023; Orlando, FL. Abstract 2.
2. Baird JH, Frank MJ, Craig J, et al. La terapia de células T con CAR dirigida a CD22 induce remisiones completas en el linfoma de células B grandes resistente a CAR dirigido a CD19. Sangre. 2021;137(17):2321-2325. doi:10.1182/blood.2020009432
