Μια μελέτη λεμφοκυττάρων Τ χιμαιρικού υποδοχέα αντιγόνου (CAR-T) στη θεραπεία του υποτροπιάζοντος και ανθεκτικού λεμφώματος μη Hodgkin

Λεπτομερής περιγραφή:

Αυτή είναι μια μονοκεντρική, με ένα χέρι, ανοιχτή μελέτη. Μετά την εκπλήρωση των κριτηρίων καταλληλότητας και την εγγραφή τους στη δοκιμή, οι ασθενείς θα υποβληθούν σε λευκαφαίρεση για τη συλλογή αυτόλογων λεμφοκυττάρων. Μόλις κατασκευαστούν τα κύτταρα, οι ασθενείς θα προχωρήσουν στη συνέχεια σε χημειοθεραπεία λεμφοκαταστροφής με κυκλοφωσφαμίδη και φλουδαραβίνη για 1-2 διαδοχικές ημέρες ακολουθούμενη από έγχυση Τ-κυττάρων CAR σε δόση στόχο 3-10×105 κύτταρα/kg.

Κριτήρια

Τα κριτήρια ένταξης:

1. CD19-θετικό μη-Hodgkin λέμφωμα επιβεβαιωμένο κυτταρολογικά ή ιστολογικά σύμφωνα με τα κριτήρια του WHO2016:
   1. Διάχυτο λέμφωμα μεγάλων Β-κυττάρων: συμπεριλαμβανομένου απροσδιόριστου (DLBCL, NOS), DLBCL που σχετίζεται με χρόνια φλεγμονή, πρωτοπαθούς δερματικού DLBCL (τύπος ποδιού), θετικού για EBV DLBCL (NOS). και λέμφωμα Β-κυττάρων υψηλού βαθμού (συμπεριλαμβανομένου του λεμφώματος Β-κυττάρων υψηλού βαθμού, NOS και υψηλού βαθμού λεμφώματος Β-κυττάρων με αναδιατάξεις MYC και BCL2 ή/και BCL6). και πρωτοπαθές λέμφωμα μεγάλων Β-κυττάρων μεσοθωρακίου. και πλούσια σε Τ-κύτταρα ιστιοκυττάρωση λέμφωμα Β-κυττάρων. και μετασχηματισμένο DLBCL (όπως θυλακικό λέμφωμα, χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία/μικρό Β-λεμφοκυτταρικό λέμφωμα μετασχηματισμένο DLBCL). ασθενείς με τα παραπάνω όγκος Οι τύποι έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με τουλάχιστον φάρμακα πρώτης και δεύτερης γραμμής και έχουν σταθερή νόσο για ≤12 μήνες ή όταν η καλύτερη εξέλιξη της νόσου μετά την αποτελεσματικότητα. ή εξέλιξη ή υποτροπή της νόσου μετά από μεταμόσχευση αυτόλογων βλαστοκυττάρων ≤12 μήνες.
   2. Σύμφωνα με τα κριτήρια της ΠΟΥ 2016, η κυτταρολογική ή ιστολογική επιβεβαίωση θετική για CD19: ωοθυλακικό κύτταρο λέμφωμα. Οι ασθενείς με αυτόν τον τύπο όγκου έχουν λάβει τουλάχιστον θεραπεία τρίτης γραμμής και έχει εμφανιστεί υποτροπή ή εξέλιξη της νόσου εντός 2 ετών μετά τη θεραπεία τρίτης γραμμής ή περισσότερο. Επί του παρόντος σε εξέλιξη της νόσου, σταθερή ασθένεια ή μερική ύφεση.
   3. Σύμφωνα με την πρότυπη κυτταρολογική ή ιστολογική επιβεβαίωση του CD2016 θετικού του WHO 19: λέμφωμα κυττάρων μανδύα. Τέτοιοι ασθενείς δεν έχουν θεραπευθεί ή υποτροπιάσει μετά από θεραπεία τουλάχιστον τριών γραμμών και δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων ή υποτροπή μετά από μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων.
2. Ηλικία ≥ 18 ετών (συμπεριλαμβανομένου του ορίου).
3. Σύμφωνα με την έκδοση του 2014 των κριτηρίων του Λουγκάνο, υπάρχει τουλάχιστον μία δισδιάστατη μετρήσιμη αλλοίωση ως βάση αξιολόγησης: για τις ενδογενείς βλάβες, ορίζεται ως: μεγάλη διάμετρος >1.5 cm. για εξωκομβικές βλάβες, η μεγάλη διάμετρος πρέπει να είναι >1.0 cm.
4. Βαθμολογία κατάστασης δραστηριότητας Ογκολογικής Ομάδας Ανατολικής Συνεταιριστικής Συνεταιριστικής Βαθμολογία ECOG 0-2.
5. Η φλεβική πρόσβαση που απαιτείται για τη συλλογή μπορεί να καθοριστεί και υπάρχουν αρκετά κύτταρα που συλλέγονται με μη κινητοποιημένη αφαίρεση για παραγωγή κυττάρων CAR-T.
6. Η ηπατική και νεφρική λειτουργία, η καρδιοπνευμονική λειτουργία πληρούν τις ακόλουθες απαιτήσεις:
   • Κρεατινίνη ορού≤2.0×ULN;
   • Κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας ≥ 50% και καμία εμφανής περικαρδιακή συλλογή, κανένα μη φυσιολογικό ΗΚΓ.
   • Κορεσμός οξυγόνου αίματος ≥92% σε κατάσταση μη οξυγόνου.
   • Ολική χολερυθρίνη αίματος≤2.0×ULN (εκτός χωρίς κλινική σημασία).
   • ALT και AST≤3.0×ULN (με διήθηση όγκου ήπατος≤5.0×ULN);
7. Να είναι σε θέση να κατανοήσει και να υπογράψει οικειοθελώς την ενημερωμένη συγκατάθεση.

Κριτήρια εξαίρεσης:

1. Έλαβε θεραπεία CAR-T ή άλλη γονιδιακά τροποποιημένη κυτταρική θεραπεία πριν από τον έλεγχο.
2. Έλαβε αντικαρκινική θεραπεία (εκτός της θεραπείας αναστολής ή διέγερσης του σημείου ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος) εντός 2 εβδομάδων ή 5 ημιζωών (όποιο από τα δύο είναι μικρότερο) πριν από τον προληπτικό έλεγχο. Απαιτούνται 3 χρόνοι ημιζωής για την εγγραφή (π.χ. ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, αγωνιστής υποδοχέα OX40, αγωνιστής υποδοχέα 4-1BB, κ.λπ.).
3. Αυτοί που έχουν λάβει μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων (ASCT) εντός 12 εβδομάδων πριν από την αφαίρεση, ή που έχουν λάβει προηγουμένως αλλογενή μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων (HSCT), ή όσοι έχουν μεταμόσχευση συμπαγούς οργάνου. Απαιτείται ανοσοκαταστολή εντός 2 εβδομάδων πριν από την αφαίρεση Βαθμού 2 και άνω GVHD του φαρμάκου.
4. Ασθενείς με προσβολή κολπικού ή κοιλιακού λεμφώματος ή χρειάζονται επείγουσα θεραπεία λόγω μάζας όγκου, όπως εντερική απόφραξη ή αγγειακή συμπίεση.
5. Έχετε εμβολιαστεί με ζωντανό εξασθενημένο εμβόλιο εντός 6 εβδομάδων πριν από την κάθαρση της λέπρας.
6. Εγκεφαλοαγγειακό ατύχημα ή επιληψία συνέβη εντός 6 μηνών πριν από την υπογραφή της ICF.
7. Ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου, καρδιακή παράκαμψη ή στεντ, ασταθής στηθάγχη ή άλλη κλινικά σημαντική καρδιακή νόσο εντός 12 μηνών πριν από την υπογραφή της ICF.
8. Ενεργά ή μη ελεγχόμενα αυτοάνοσα νοσήματα (όπως η νόσος του Crohn, η ρευματοειδής αρθρίτιδα, ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος), εκτός από εκείνα που δεν απαιτούν συστηματική θεραπεία.
9. Κακοήθεις όγκοι εκτός του λεμφώματος non-Hodgkin εντός 5 ετών πριν από τον προληπτικό έλεγχο, εκτός από επαρκώς θεραπευμένο καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας in situ, βασικοκυτταρικό ή ακανθοκυτταρικό καρκίνο του δέρματος, εντοπισμένο καρκίνο του προστάτη μετά από ριζική εκτομή, Καρκίνος του πόρουoma in situ?
10. Μη ελεγχόμενη λοίμωξη εντός 1 εβδομάδας πριν από τον έλεγχο.
11. Η ανίχνευση τίτλου DNA από τον ιό της ηπατίτιδας Β του περιφερικού αίματος (HBV) είναι μεγαλύτερη από το φυσιολογικό εύρος αναφοράς. ή θετικό αντίσωμα για τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV) και το περιφερικό αίμα Ο έλεγχος τίτλου RNA ιού ηπατίτιδας (HCV) είναι μεγαλύτερος από το κανονικό εύρος αναφοράς. ή θετικό αντίσωμα για τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV). ή θετικό τεστ σύφιλης? Θετικό τεστ DNA κυτταρομεγαλοϊού (CMV).
12. Γυναίκες που είναι έγκυες ή θηλάζουν. ή γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που έχουν θετικό τεστ εγκυμοσύνης κατά τη διάρκεια της περιόδου ελέγχου· ή άνδρες ή γυναίκες ασθενείς που δεν επιθυμούν να χρησιμοποιήσουν αντισύλληψη από τη στιγμή της υπογραφής του εντύπου συγκατάθεσης κατόπιν ενημέρωσης έως 1 έτος μετά τη λήψη της έγχυσης κυττάρων CAR-T·
13. Άλλοι ερευνητές θεωρούν ακατάλληλο να συμμετάσχουν στη μελέτη.