Problem mit Lungenkrebs
Perhaps it is because of the direct feeling of the respiratory system. As the haze continues, we feel more and more people suffering from lung cancer around us. Indeed, lung cancer is the fastest growing malignant tumor in the world. The incidence and mortality of Lungenkrebs are the first among men, and the incidence and mortality of women are the second. Every year on November 17th is the “International Lung Cancer Day”, and 2015 is the “First Year of Precision Medicine”. We hope that on this special day, we will pass on more lung cancer knowledge to people with lung cancer patients around us: lung cancer is not Incurable disease, scientific prevention and treatment of lung cancer, starting from understanding lung cancer.
Ursachen von Lungenkrebs
Zu den Hauptursachen für Lungenkrebs zählen Rauchen, Umweltverschmutzung, berufliche Belastung, chronische Lungenerkrankungen und genetische Anfälligkeit. Unter ihnen ist Rauchen der erste Hochrisikofaktor für die Entstehung von Lungenkrebs. Mehr als 80 % der Lungenkrebserkrankungen werden vermutlich durch Rauchen verursacht, und bei Rauchern ist die Wahrscheinlichkeit, an Lungenkrebs zu erkranken, mehr als zehnmal höher als bei Nichtrauchern. Frauen, die nicht rauchen, haben ein um 10 % erhöhtes Risiko, an Lungenkrebs zu erkranken, weil ihr Mann raucht. Insbesondere die „drei 30“-Bevölkerung, also Menschen, die mehr als 20 Jahre geraucht haben, Menschen, die vor dem 20. Lebensjahr mit dem Rauchen begonnen haben, und Menschen, die mehr als 20 Zigaretten pro Tag rauchen, sind allesamt Hochrisikogruppen für Lungenkrebs. Aufgrund der sehr hohen Zahl von Rauchern in Indien ist die Inzidenz von Lungenkrebs hier sehr hoch.
Umweltfaktoren wie Rauchen, berufliche Belastung und Umweltverschmutzung werden für Menschen mit unterschiedlichem genetischen Hintergrund eine unterschiedliche „Pathogenität“ haben; Beispielsweise erfüllen einige Menschen die „drei 20“-Bedingungen, erkranken aber nicht an Lungenkrebs, während andere Lungenkrebs bekommen. Genetisch nennen wir diesen Unterschied „genetische Anfälligkeit“.
Anfälligkeit für Lungenkrebs
Genetische Anfälligkeit bedeutet, dass es aufgrund des Einflusses genetischer Faktoren oder eines bestimmten genetischen Defekts die Eigenschaft hat, für bestimmte Krankheiten anfällig zu sein. Wie oben erwähnt, entwickeln einige Menschen Lungenkrebs, wenn verschiedene Menschen die gleiche Menge rauchen, und andere entwickeln keinen Lungenkrebs. Dies kann durch genetische Anfälligkeit bedingt sein. Die genetische Anfälligkeit für Lungenkrebs ist ein weiteres wichtiges Gebiet der Lungenkrebsforschung. Obwohl die meisten Lungenkrebsarten mit Ausnahme einiger familiärer Lungenkrebsarten nicht mit direkten genetischen Faktoren zusammenhängen, haben Wissenschaftler mithilfe der Forschungsmethoden der genomweiten Assoziationsanalyse einige Gene und Loci gefunden, die mit der genetischen Anfälligkeit für Lungenkrebs zusammenhängen.
Die Cytochrom-P450-Familie ist ein wichtiges oxidatives Stoffwechselenzym, das am Stoffwechsel vieler wichtiger Medikamente beteiligt ist. Mehrere Mitglieder seiner Familie, CYP1A1, CYP1B1, CYP2D6 und CYP2A13, weisen mehrere Stellen auf Genen auf, die mit dem Lungenkrebsrisiko verbunden sind. Dies hängt mit der Stoffwechselkapazität von Chemikalien zusammen, die in den Körper gelangen, beispielsweise durch Rauchen und Umweltschadstoffe: Menschen mit einer schlechten Stoffwechselkapazität neigen möglicherweise eher dazu, Substanzen wie polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAK) anzusammeln, die das Lungengewebe schädigen können.
In addition, a cohort study of 5,739 patients with sporadic lung cancer and 5,848 healthy controls controlled the genetic susceptibility site at the rs2736100 (TERT) site on chromosome 5, and the TT genotype at this site was associated with a high incidence of lung cancer. TERT is a telomerase reverse transcriptase, under physiological conditions, it inhibits Tumor production, but mutants may lose or reduce the function of the enzyme, thereby prone to tumors.
Natürlich gibt es immer noch viele Studien zur genetischen Anfälligkeit im Zusammenhang mit Lungenkrebs, und hier nur einige davon. Es wird davon ausgegangen, dass mit der Vertiefung der Forschung mehr Gene für die Anfälligkeit für Lungenkrebs identifiziert werden und auch die Beziehung zwischen diesen empfindlichen Stellen und dem eventuellen Lungenkrebs nach und nach aufgedeckt wird.
Präzisionsmedizin gegen Lungenkrebs
“Precision medicine” is an emerging method of disease prevention and treatment, which is based on understanding the individual’s genes, environment and lifestyle. At present, precision medicine is the most mature, or the most effective, is nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), which accounts for more than 80% of lung cancer. Surgery is still the most effective treatment, but it is only suitable for a small number of patients with non-localized metastases in NSCLC, and many patients will still relapse after surgery. In recent years, the role of epidermal growth factor receptor (EGFR) in the tumorigenesis of lung cancer and targeted therapy for EGFR are gradually being clinically recognized. Clinically reasonable screening of EGFR targeted therapy targets and determination of test results play an extremely important role in treatment The important role becomes the key to treatment. At the same time, KRAS and BRAF mutations and ALK gene rearrangement and the role of PD-L1 gene in lung cancer targeted therapy have also been gradually recognized clinically.
EGFR
Der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) und seine Familienmitglieder spielen eine wichtige krebserregende Rolle, indem sie die Zellproliferation, Apoptose, Migration und Tumorangiogenese regulieren. Veränderungen in EGFR-Signalmolekülen führen zum Auftreten und zur Entwicklung verschiedener bösartiger Tumoren. Obwohl der Mechanismus, durch den EGFR-Mutationen Krebs verursachen, nicht vollständig geklärt ist, ist klar, dass EGFR-Mutationen die Tyrosin-Proteinkinase-Aktivität steigern können.
In den Vereinigten Staaten und Asien weisen etwa 10 % bzw. 35 % der Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkrebs EGFR-Mutationen auf. Diese Mutationen treten meist in den Exons 18–21 auf, wobei etwa 90 % der Mutationen Exon-19-Deletionen oder Exons sind. Punktmutation Son 21 L858R. Diese Mutationen erhöhen die EGFR-Kinase-Aktivität und führen zur Aktivierung nachgeschalteter Signalwege. In den meisten Fällen gehen EGFR-Mutationen häufig mit anderen Arten von Mutationen oder Umlagerungen einher, beispielsweise KRAS-Mutationen und ALK-Umlagerungen.
Gegenwärtig werden die für EGFR entwickelten molekularen zielgerichteten Medikamente hauptsächlich in zwei Kategorien unterteilt: 1. Niedermolekulare Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI), wie Gefitinib und Erlotinib, und Icotinib, die unabhängig voneinander in China entwickelt wurden. Die drei können die Aktivität der Tyrosinkinase hemmen in der intrazellulären EGFR-Domäne; 2. Monoklonale Antikörper-Medikamente (mAb) wie Cetuximab und Panitumumab, die beide an die extrazelluläre Domäne von EGFR binden; die Blockierung hängt von der EGFR-Aktivierung des Liganden ab. Die oben genannten Medikamente blockieren EGFR-vermittelte intrazelluläre Signalwege über intrazelluläre bzw. extrazelluläre Wege und hemmen dadurch das Wachstum und die Migration von Tumorzellen, fördern die Apoptose von Tumorzellen und erhöhen die Empfindlichkeit gegenüber Chemotherapie.
KRATZEN
RAS is a common oncogene in human tumors. The genes associated with human tumors in the RAS gene family are composed of K-ras, H-ras and N-ras. Among them, K-ras (v-Ki-ras2 murine Kirsten Sarkom virus oncogene The highest mutation rate of homologues is 17-25%; at the same time, the K-ras gene is also the oncogenic gene with the highest mutation frequency in all tumors, and about 10-20% of tumors are related to the abnormal activation of K-ras. Can control the path of cell growth; when abnormal, it causes the cell to continue to grow and prevent apoptosis, which in turn leads to cancer.
Das K-ras-Protein ist auch ein wichtiger Regulator im stromabwärtigen Teil des EGFR-Signalwegs. Nach der Mutation des K-ras-Gens befindet es sich immer in einem aktivierten Zustand, sodass es nicht durch das Upstream-Signal von EGFR beeinflusst wird. In diesem Zustand ist eine Behandlung mit EGFR-zielgerichteten Medikamenten ungültig. Die häufigste Form krebserregender Mutationen im K-ras-Gen sind Punktmutationen an den Codons 12, 13 und 61 am N-Terminus, wobei Codon-12-Mutationen am häufigsten vorkommen.
BRUDER
BRAF (murines Sarkomfiltertoxin (v-raf) Karzinogen Homolog B1) ist ein Genort
Es liegt stromabwärts von KRAS im EGFR-Signalweg und kodiert für die Serin/Threonin-Proteinkinase im MAPK-Weg. Das Enzym leitet das Signal von RAS an MEK1/2 weiter und ist somit an der Regulierung verschiedener biologischer Ereignisse in der Zelle beteiligt.
Forschungsgruppen im In- und Ausland haben berichtet, dass BRAF unterschiedliche Anteile an Mutationen bei Lungenkrebs aufweist. Diese Mutationen traten hauptsächlich in der Aktivierungsregion von Exon 15 auf und etwa 92 % davon befanden sich bei Nukleotid 1799 (T-Mutation zu A), was zur Substitution des kodierten Valins durch Glutaminsäure (V600E) führte. Diese Mutation kann dazu führen, dass Patienten Resistenzen gegen Antikörpermedikamente wie Cetuximab entwickeln.
Verofinil is a non-receptor tyrosine kinase inhibitor that selectively inhibits the BRAF protein located at the entrance of the MAPK / ERK pathway. Approved for the treatment of malignant Melanom, it is the first approved tyrosine kinase inhibitor for tumors carrying the BRAF (V600E mutation) gene. Clinical trials have shown that the drug has an effective rate of 42.9% for patients with this melanoma, but is basically ineffective for those who have not been mutated.
ALK
The ALK (anaplastic Lymphom kinase) gene encodes a receptor tyrosine kinase and belongs to the insulin receptor superfamily. ALK proteins play an important role in brain development and can affect the nervous system of specific neurons. FDA approves ZYKADIA for patients with metastatic non-small cell lung cancer who have ALK positive progression or cannot use crizotinib, and crizotinib (XALKORI) is approved by the FDA for ALK positive non-small cell lung cancer patient. Rearranged ALK accounts for 5% of the incidence of NSCLC. In 2010, the New England Journal of Medicine reported that 82 of 1001 lung cancers were ALK-positive medications, with an effective rate of 60.8%. 347 patients with ALK positive (including platinum-based chemotherapy failure) randomized to receive crizotinib and chemotherapy significantly improved the proportion of tumor control.
Klinische Studien haben gezeigt, dass nach der Anwendung von Ceritinib bei 180 Patienten mit ALK-fusioniertem nichtkleinzelligem Lungenkrebs 60 % der Patienten wirksame Arzneimittelreaktionen aufwiesen, wovon 121 Patienten, die zuvor Crizotinib erhalten hatten, eine Ansprechrate von 55.4 % aufwiesen 59 Patienten, die keine Behandlung erhalten haben, haben eine Ansprechrate von 69.5 %. PD-L1 Das PDCD1-Gen (Progammed Cell Death1, PD1) kodiert für ein Transmembran-Glykoprotein der Immunglobulin-Superfamilie Typ I, das mit seinen Liganden PD-L1 und PD-L2 assoziiert ist. Die Kombination von L1 hat eine hemmende Wirkung auf die Aktivierung von Lymphozyten und vermittelt das Negative regulatorisches Signal der Immunantwort und induziert die Apoptose von Antitumor-T-Zellen. PD2 kann auch die Antigen-spezifischen T-Zellen in Lymphknoten kontrollieren, indem es das Bcl-1-Gen reguliert. Akkumulation. Es spielt eine spezifische regulatorische Rolle bei der Tumorentstehung, Virusinfektionen und Autoimmunerkrankungen. PD1 und sein Ligand PD-L7 gehören zu den co-stimulierenden Molekülen der B1-Familie. Dieses Molekül weist ein breites Gewebeexpressionsprofil und eine hohe Expression auf einigen Tumorzelllinien auf. Viele Studien haben gezeigt, dass es mit dem Immun-Escape-Mechanismus von Tumoren zusammenhängt. Der durch PD1 und seinen Liganden PD-LXNUMX vermittelte Signalweg wird zu einer der Methoden der klinischen Krankheitsbehandlung durch immunologische Intervention.
PD-L1
Protein molecules are hardly expressed in normal tissues, but they are ubiquitous on the surface of human lung cancer, Eierstockkrebs, colon cancer, renal cancer and melanoma. Studies have speculated that it can make tumor cells have the magical ability to escape immune response. . By inhibiting PD1 or PD-L1 to activate the anti-tumor activity of T cells and maintain its ability to detect and attack cancer cells, it can provide new ideas for cancer treatment. More than 200 patients with different types of tumors were enrolled in two different clinical trials. The largest cohort samples included melanoma and non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Both trials reported surprisingly long-lasting response rates (6–17% in the anti-PDL1 group and 18–28% in the anti-PD1 group), especially for melanoma patients (17% and 28% in both groups) , And the incidence of drug-related adverse events is also low (9% and 14% for grade 3 and 4 drug-related adverse events, respectively). More importantly, in the anti-PD1 group, the response rate of tumor patients with positive PD-L1 expression was 36%. It is worth noting that the trial purpose and sustained response rate of NSCLC patients also meet the trial requirements, and such patients are known for their resistance to Immuntherapie. Dies ist mit einer anhaltenden Tumoransprechrate von 10–15 % die mit Abstand erfolgreichste Immuntherapiestrategie aller Tumorarten.
As the concept of precision medicine continues to advance, the clinic has begun to use mutations to distinguish tumors rather than tissue sources. For example, if a gene mutation related to Brustkrebs targeted medication is found in lung cancer, then this breast cancer medication may be used in the treatment of lung cancer; the National Cancer Institute (NCI) has initiated related clinical research (NCI-MATCH) . I believe that in the near future, this concept will be fully practiced in the clinic.
Prävention von Lungenkrebs
Um Lungenkrebs wissenschaftlich vorzubeugen, sollten neben dem Verzicht auf aktives und passives Rauchen, der Beachtung und aktiven Behandlung chronischer Lungenerkrankungen, der Verringerung der Luftverschmutzung in Innen- und Außenbereichen und der Aufrechterhaltung einer Belüftung nach der anderen jedes Jahr regelmäßige medizinische Untersuchungen durchgeführt werden. Die Popularität dieser Methode hat eine wichtige Rolle bei der Früherkennung von Lungenkrebs gespielt. Für normale Menschen ist das Verständnis ihres genetischen Hintergrunds und Selbstbewusstsein eine Garantie für ein gesundes Leben.
