2023. feb: Resultaterne af forsøget viste, at en roman kimær antigenreceptor T-celleterapi fremkaldte et respons hos voksne med fremskreden storcellet B-celle lymfom, som havde fået tilbagefald efter tidligere CAR-T.
Ifølge statistikker givet under tandemmøderne | Transplantations- og celleterapimøder af ASTCT og CIBMTR, alle undtagen én af de 20 undersøgelsespatienter, som opnåede et indledende fuldt respons på behandlingen, forblev i remission på cutoff-datoen.
"Vi troede aldrig, at svarprocenterne ville være så høje," Matthew Frank, MD, PhD, assisterende professor i medicin i opdelingen af blod- og marvstransplantation og cellulær terapi ved Stanford University, fortalte Healio. "Det er en meget effektiv og sikker CAR-T at give til patienter, som stort set vil have et udækket behov."
Baggrund
The CD22 protein on the surface of cancer cells is the mål of an investigational autologous CAR T-cell treatment developed by Stanford University researchers. Using the CliniMACS Prodigy (Miltenyi Biotec) automated cell processing equipment, they produced the agent on-site over a 12-day period.
CD22-styret CAR-T resulterede i en 70 % komplet responsrate blandt 58 yngre patienter med recidiverende eller refraktær B-celle ALL, hvis sygdom udviklede sig efter tidligere CD19-rettet CAR-T.
Frank udtalte: "Halvdelen af vores patienter fik stadig tilbagefald efter at have brugt kommerciel CAR-T, og en almindelig årsag til tilbagefald var nedregulering eller sletning af CD19." Vi forventede svar ved at bruge et andet antigen, der virkede lovende for unge.
Metode
Frank og kolleger testede deres roman CD22-målrettet CAR T-celle behandling i et fase 1, enkelt-institution, dosis-eskaleringsstudie.
The trial enrolled 38 persons (median age, 65 years; age range, 25-84; 55% men) with relapsed or refractory large B-cell lymfom whose disease progressed after prior CD19-directed CAR-T therapy or had CD19-negative disease.
Alle patienter undtagen én, der blev behandlet under forsøget, havde tidligere modtaget CD19-rettet BIL T-cellebehandling. Deltagerne gennemgik lymfodepletion før de modtog en enkelt infusion af CD22 CAR T-celler i en dosis på enten 1 106 celler/kg (n = 29) eller 3 106 celler/kg (n = 9).
De primære resultater af denne undersøgelse var gennemførlighed, sikkerhed og den anbefalede fase 2-dosis. Sekundære mål inkluderede overordnet responsrate som bestemt af investigator, varighed af respons, PFS, OS og CAR-T-associeret toksicitet. Ved en skæringsdato den 27. december 2022 var den gennemsnitlige opfølgningsperiode 18.4 måneder (interval: 1.5-38.6).
De vigtigste resultater
36 people were diagnosed with cytokinfrigivelsessyndrom. The only grade 3 adverse event occurred in the group receiving the highest dose. In the higher-dose group, grade 2 CRS occurred significantly more frequently (78% vs. 48%).
Fem patienter (13%) havde neurotoksicitetssyndrom forbundet med immuneffektorceller. Under forsøget blev der ikke rapporteret nogen tilfælde af svære ICANS (grad 3 eller derover).
Fem patienter, herunder tre af de ni, der fik den større dosis, blev diagnosticeret med CAR-associeret hæmofagocytisk lymfohistiocytose (HLH), et hyperinflammatorisk respons præget af signifikant hyperferritinæmi og multiorgansvigt.
Undersøgelsen af effektivitet afslørede en ORR på 68 % og en fuldstændig responsrate på 53 % for alle behandlede patienter. Et fuldstændigt respons blev opnået af femten patienter (52 %), som fik den lavere dosis, og fem personer (56 %), som fik den større dosis.
Forskere fandt en median PFS på 2.9 måneder (95 % konfidensinterval [CI], 1.7 til ikke nået) og en median OS på 22.5 måneder (95 % CI, 8.3 til ikke nået). Med hensyn til median PFS (3 måneder vs. 2.6 måneder) og median OS viste de lavere og højere doser sammenlignelig effektivitet (ikke nået vs. 22.5 måneder).
På studiets slutdato rapporterede kun én ud af tyve patienter, der havde fuldstændig remission, en tilbagevenden af sygdom.
Forskere valgte 1 106 celler/kg som fase 2 dosisanbefaling på grund af dens overlegne sikkerhedsprofil og sammenlignelige effektivitet sammenlignet med den større dosis.
Kliniske konsekvenser
Da eksperimentet begyndte i 2018, var der meget lidt forståelse for, hvorfor nogle CAR-T-patienter får tilbagefald. Frank udtalte, at den grundlæggende teori, uden for tumorbiologi, var dårlig T-celle kondition.
Frank fortalte Healio: "Vi har på en måde blæst den [afhandling] ud af vandet, fordi vi tager de samme autologe T-celler fra patienter, der har haft en tidligere VOGN og stadig få en næsten 70% svarprocent og en 53% fuld svarprocent, der ser ud til at være ret holdbar." Denne medicin er ret lovende, da den har en god svarprocent og en rimelig sikkerhedsprofil.
Et foreslået fase 2 multicenterforsøg med CD22 CAR-T vil omfatte patienter med storcellet B-celle lymfom, som har fået tilbagefald efter behandling med CD19-rettet CAR-T. Tilmeldingsperioden begynder sandsynligvis til sommer.
Henvisnings:
- Frank MJ, et al. Abstract 2. Præsenteret på: Tandemmøder | Transplantation & Cellular Therapy Meetings af ASTCT og CIBMTR, 15.-19. februar 2023; Orlando.
- Shah NN, et al. J Clin Oncol. 2020;doi:10.1200/JCO.19.03279.
