Iovance Biotherapeutics-in ilk növ immunoterapiyası FDA tərəfindən təsdiqlənib. Bu o deməkdir ki, bəzi qan xərçəngi növlərinin müalicə üsulunu dəyişdirən T-hüceyrə terapiyası indi birbaşa bərk şişlərdə istifadə edilə bilər.
Dərman bazara çıxan ilk fərdiləşdirilmiş şiş infiltrasiya edən limfosit (TIL) müalicəsidir. Buna Amtagvi və ya lifileucel deyilir. FDA, artıq PD-1 inhibitoru və ya BRAF inhibitoru ilə müalicə edilmiş inkişaf etmiş melanomalı insanlar üçün cümə günü təsdiq prosesini sürətləndirdi. şiş BRAF V600 geninə malikdir.
Dərmanın siyahı qiyməti cari CAR-T hüceyrə terapiyalarının qiymətlərindən bir qədər yüksəkdir, bu da xəstələr üçün qan xərçəngi təxminən 500,000 dollar və ya daha az başa gəlir. Bunun səbəbi, Iovance Amtagvi'nin bu tip üçün təsdiqlənmiş ilk dərman kimi çox dəyərli olduğunu düşündü melanoma PD-1-dən sonra və onlar da oxşar olan digər dərmanlara baxdılar, Foqt dedi.
Digər CAR-T hüceyrə müalicələri kimi, Amtagvi də xüsusi xəstələrdən alınmış immun hüceyrələrdən hazırlanır. Xəstənin çıxarılan şişindən TIL hüceyrələri son məhsulu hazırlamaq üçün istifadə olunur. Bu hüceyrələr daha sonra bədəndən kənarda böyüdülür və sonra yenidən xəstəyə enjekte edilir.
İmmunitet sistemi xərçəng hüceyrələrinin səthində unikal markerlər tapa və onlarla mübarizə apara bilən TIL hüceyrələrini öz-özünə yaradır. Amtagvi sadəcə olaraq orqanizmə xərçənglə mübarizə aparan bu immun hüceyrələrdən daha çoxunu verir, çünki bədənin öz immun hüceyrələri zamanla öz effektivliyini itirir.
Amtagvidən əvvəl, CAR-T müalicəsi yalnız bəzi qan xərçəngi növləri ilə mübarizə apara bilər. Bunun səbəbi bərk şişlərin CAR-T hüceyrələrinin hədəf alması üçün düzgün hüceyrə səthi biomarkerlərinin olmamasıdır. Bu problem TIL müalicəsi ilə həll edilə bilər, çünki TIL hüceyrələri təbii olaraq xərçəngin biomarkerlərini tapmaq üçün qurulmuşdur.
Tək qollu tədqiqatda Amtagvi indi tövsiyə olunan doza diapazonunda artıq anti-PD-31.5 dərmanı ilə müalicə olunan 73 xəstənin 1%-də şişləri kiçildib. Cavab verənlərin 43.5%-i 18.6 aylıq təqibdən sonra bir ildən çox remissiyada olub.
31.4 xəstəyə baxılan dəstəkləyici birləşdirilmiş effektivlik tədqiqatında obyektiv cavab nisbəti 153% ilə eyni idi. Həmçinin, respondentlərin 56.3%-nin bir ildən sonra hələ də cavabları var. Birləşdirilmiş təhlilin yeni yeniləməsi xəstələrin orta hesabla 13.9 ay yaşadıqlarını və dörd ildən sonra onların təxminən yarısının hələ də sağ qaldığını göstərdi. Bu məlumat cari etiketə daxil edilməyib.
Amtagvi irəliyə doğru böyük bir addım olsa da, mükəmməl deyil.
Birincisi, Amtagvi xəstənin öz şişinin TIL hüceyrələrindən hazırlandığından, əməliyyat oluna bilməyən və ya kifayət qədər şiş toxuması çıxarılmayan insanlar üçün işləməyəcək.
İkincisi, dərman müalicə ilə əlaqəli ölümlər, uzun müddət davam edən ağır sitopeniya, ağır infeksiyalar, ürək, ağciyər və böyrəklərin zədələnməsi ilə bağlı qutulu xəbərdarlıqla gəlir. Bu o deməkdir ki, dərmanı yalnız insanların qaldığı xəstəxanaların daxilindəki müəyyən müalicə mərkəzlərində almaq olar. Dərman üçün FDA tərəfindən təsdiqlənmiş etiketdə də deyilir ki, xəstələr reanimasiya şöbəsində yan təsirlərə görə izlənilməli və mütəxəssislərə müraciət etməlidirlər.
Foqt yenə də Amtagvinin qutulu xəbərdarlığının cari CAR-T-lərlə baş verənlərdən daha yaxşı olduğunu söylədi. Nümunə olaraq, Amtagvi FDA tərəfindən tələb olunan təhlükəsizlik proqramı ilə idarə olunmur. Bu proqram risklərin nəzərdən keçirilməsi və azaldılması strategiyaları adlanır. Həmçinin, dərmanın sitokin salınması sindromu və ya haqqında heç bir xəbərdarlığı yoxdur hemofaqositik limfohistiyositoz, CAR-T hüceyrə müalicəsinin çox təhlükəli və hətta öldürə bilən iki yan təsiri.
Foqt bildirib ki, qutulu xəbərdarlıq gözlənilən idi və həkimlər dərmanın necə olduğunu artıq bilirlər.
Iovance-ın marketinq üzrə rəhbəri Jim Ziegler, şirkətin təxminən 50 gün ərzində 100-dən çox mərkəzinə sahib olmaq yolunda olduğunu söylədi. Artıq otuz mərkəz yaradılıb və dərman satışa çıxanda xəstələri müalicə etməyə hazırdır.
Xüsusilə işə salınma mərhələsində bir sıra CAR-T terapiyaları ilə bağlı problemlər yaranıb. "Bizim kifayət qədər imkanımız var, çünki bu saytları idarə olunan, nizam-intizamlı şəkildə işə salırıq" dedi Ziegler Amtagvi-nin işə salınması haqqında. Foqt bildirib ki, şirkətin işlədiyi Filadelfiya müəssisəsi və yaxınlıqdakı müqavilə istehsalçısı nəhayət “ildə bir neçə min xəstəyə” xidmət göstərə bilər.
WuXi AppTec-in bir bölməsi olan WuXi STA, çərşənbə axşamı verdiyi açıqlamada, Filadelfiyadakı zavoduna Amtagvi-ni sınaqdan keçirmək və hazırlamaq üçün FDA tərəfindən icazə verildiyini söylədi.
Amtagvinin hazırlanması prosesi uzun müddət çəkə bilər. Hələlik, Iovance hesab edir ki, bir məhsul hazırlamaq üçün tələb olunan orta vaxt - şişin fabrikə çatmasından hazır məhsulun buraxılmasına qədər - 34 gün. Göndərmə üçün lazım olan vaxtı unutmayın.
Bəzi insanlar uzun müddət gözləməkdə çətinlik çəkə bilər. Dərmanın birləşdirilmiş effektivlik araşdırması əvvəlcə 189 xəstəyə baxdı, lakin səkkiz xəstənin məhsulu almaması və ya xəstəliyinin pisləşməsi və ya ölməsi kimi səbəblərdən 33-ü dərmanı ala bilmədi.
Həmçinin, xəstələr Amtagvi qəbul etməzdən əvvəl və sonra bir çox mürəkkəb müalicələrdən keçməlidirlər. Bu, ya bədəni inyeksiyaya hazırlamaq, ya da hüceyrələri daha sağlam etmək və ya yan təsirləri aradan qaldırmaq üçün edilir. Həmçinin, xəstələr yan təsirləri izləmək üçün müalicə mərkəzində iki saat ərzində “bir neçə həftə” qalmalıdırlar. Bu addımlar daha çox pula başa gələcək və xəstələrin işini çətinləşdirəcək.
Ziegler, ödəyicilərin çox baha başa gəlsə də, Amtagvi üçün dəyər təklifini bəyəndiklərini söylədi. Iovance-in bu günə qədər ödəyicilərlə danışdıqlarına görə, şirkət əvvəlcədən icazə tələb olunmaqla, cari CAR-T müalicələrinə bənzər əhatə alacağını düşünür.
FDA daha sürətli nəzərdən keçirmə prosesi ilə Amtagvi-ni təsdiqlədi. Iovance həmçinin dərmanın real dünyada işlədiyinə əmin olmaq üçün TILVANCE-3 kod adı ilə 301-cü faza araşdırması aparır. Tədqiqat Amtagvi ilə Merck & Co.-dan bir PD-1 inhibitoru olan Keytruda ilə hələ müalicə olunmamış melanomalı insanlarda Keytruda ilə müqayisə edir.
Amtagvinin simvolunu təmizləmək uzun və çətin bir yol idi. Iovance 2020-ci ildə sənəd verməyi planlaşdırmışdı, lakin FDA hər bir terapiya məbləğinin nə qədər təsirli olduğunu görmək üçün istifadə etdikləri testlərlə bağlı narahatlıqlarını bildirdikdə planlarını dəyişməli oldu. Testin köməyi ilə şirkət ərizəsini 2023-cü ilin may ayında FDA tərəfindən tez bir zamanda təsdiqlənə bildi. Lakin FDA daha sonra agentliyin kifayət qədər resursuna malik olmadığı üçün baxışını uzatdı.
Gecikmələr zamanı Foqt müvəqqəti olaraq əvvəllər məsul olan Ph.D. Mariya Fardisdən baş direktor vəzifəsini götürdü. Stabil kapitan seçilməyib.
Iovance həmçinin kiçik olmayan hüceyrələr üçün 145-ci mərhələdə sınaqdan keçirilən LN-2 adlı TIL müalicəsi üzərində işləyir. ağciyər xərçəngi PD-1-dən sonra. Iovance keçən il demişdi ki, mühüm IOV-LUN-202 sınağı da rəsmiləşdirmə prosesini sürətləndirə bilər.
Amtagvi, cari CAR-T hüceyrə müalicələri kimi, hər bir xəstənin immun hüceyrələrindən istifadə etməklə istehsal olunur. Son məhsul xəstənin cərrahi yolla çıxarılan şişinin bir hissəsindən TIL hüceyrələrinin yığılması, onların xaricə genişlənməsi və sonra xəstənin bədəninə yenidən daxil edilməsi ilə yaradılır.
İmmunitet sistemi xərçəng hüceyrələrində müəyyən markerləri müəyyən edə bilən və immun cavabı başlada bilən TIL hüceyrələri istehsal edir. Amtagvi bədəni xərçənglə mübarizə aparan immun hüceyrələri ilə doldurur, çünki təbii olaraq istehsal olunan hüceyrələr yaşla zəifləyir.
Amtagvi-dən əvvəl, CAR-T hüceyrələrinin hədəflənməsi üçün bərk şişlərdə uyğun hüceyrə səthi göstəricilərinin olmaması səbəbindən CAR-T terapiyaları müəyyən qan xərçənglərinə müraciət etməklə məhdudlaşırdı. TİL terapiyası Xərçəng biomarkerlərini tanımaq üçün mahiyyətcə proqramlaşdırılmış TIL hüceyrələrindən istifadə etməklə problemi həll edir.
Tək qollu tədqiqatda təsdiqlənmiş dozada tətbiq edilən Amtagvi, əvvəllər anti-PD-31.5 müalicəsinə məruz qalmış 73 xəstənin 1%-də şişin azalması ilə nəticələndi. 18.6 aydan sonra müalicəyə cavab verən iştirakçıların 43.5%-i bir ildən artıq remissiyada qalmışdır.
153 xəstənin məlumatlarını birləşdirən müayinə 31.4% müqayisə edilə bilən obyektiv cavab nisbətini göstərdi. Əlavə olaraq, iştirakçıların 56.3% -i bir ildən sonra uzunmüddətli təsirləri davam etdirdi. Birləşdirilmiş məlumatların son yeniləməsi xəstələrin orta sağ qalma müddətinin 13.9 ay olduğunu, mövcud etiketdə qeyd edilməməsinə baxmayaraq, xəstələrin demək olar ki, yarısının dörd ildən sonra hələ də sağ qaldığını ortaya qoydu.
Amtagvi, innovativ olsa da, qüsursuz deyil.
Xəstənin şişindən TIL hüceyrələrindən istifadə edildiyinə görə, əməliyyat edə bilməyən və ya kifayət qədər rezeke edilmiş şiş toxuması olmayan şəxslər Amtagvi terapiyası üçün uyğun deyil.
Dərman müalicə ilə bağlı ölüm halları, davamlı ağır sitopeniya, ağır infeksiya, ürək və böyrək zədələnməsi üçün qutulu xəbərdarlıq edir. Dərman yalnız stasionar xəstəxana şəraitində xüsusi müalicə mərkəzlərində mövcuddur. Dərmanın FDA tərəfindən təsdiqlənmiş etiketi xəstələrin reanimasiya şöbəsində yan təsirlərə görə nəzarət edilməsini tələb edir və mütəxəssislərin iştirakını tələb edir.
Foqt iddia etdi ki, Amtagvinin qutulu xəbərdarlığı mövcud CAR-T-lərlə mövcud ssenari ilə müqayisədə təkmildir. Amtagvi, risklərin qiymətləndirilməsi və azaldılması tədbirləri adlanan FDA tərəfindən təyin edilmiş təhlükəsizlik proqramı çərçivəsində tənzimlənmir. Dərmanın xəbərdarlıqları yoxdur sitokin azad sindromu və ya CAR-T hüceyrə terapiyasının ciddi nəticələri olan hemofaqositik limfohistiositoz.
Foqt bildirib ki, qutulu xəbərdarlıq gözlənilən idi və həkimlər dərmanın xüsusiyyətləri ilə artıq tanışdırlar.
Iovance, Iovance-in kommersiya rəhbəri Jim Zieglerin dediyi kimi, dərman buraxıldıqdan sonra xəstələri müalicə etmək üçün hazırlanmış 30 təyin edilmiş müəssisəni cəlb etdi və təxminən 50 gün ərzində 100-dən çox mərkəzə yüksəlməyi planlaşdırır.
Bir çox CAR-T terapiyası, xüsusən də ilk buraxılış zamanı tədarük çatışmazlığı ilə üzləşdi. Ziegler, Amtagvi-nin işə salınması üçün kifayət qədər imkanın olduğunu bildirdi, çünki bu saytları nizamlanmış və metodik şəkildə tədricən əlavə edirlər. Foqt bildirdi ki, şirkətin Filadelfiyadakı öz müəssisəsi və qonşu müqaviləli istehsalçı hər il bir neçə min xəstəni müalicə etmək gücünə malikdir.
Çərşənbə axşamı WuXi AppTec-in törəmə şirkəti olan WuXi STA, Philadelphia müəssisəsinin Amtagvi-nin analitik sınaqları və istehsalını aparmaq üçün FDA tərəfindən təsdiqləndiyini açıqladı.
Amtagvi uzun istehsal prosesinə malik ola bilər. Iovance, şişin istehsal müəssisəsinə çatmasından son məhsulun buraxılmasına qədər orta istehsal prosesinin 34 gün olacağını gözləyir. Çatdırılma vaxtı istisna olmaqla.
Uzun müddət gözləmə müddəti müəyyən xəstələr üçün problem yarada bilər. Dərmanın birləşmiş effektivlik analizində ilkin olaraq 189 xəstə var idi, lakin 33 xəstə səkkiz xəstə üçün məhsul istehsalında uğursuzluq və 11 xəstə üçün xəstəliyin inkişafı və ya ölüm kimi səbəblərə görə dərmanı qəbul etməmişdir.
Xəstələr ya bədəni infuziya üçün hazırlamaq, hüceyrə canlılığını artırmaq və ya əlavə təsirləri idarə etmək üçün Amtagvi tətbiqindən əvvəl və sonra mürəkkəb müalicə alırlar. Xəstələr mənfi təsirləri yoxlamaq üçün “bir neçə həftə” müalicə mərkəzindən iki saatlıq radiusda qalmalıdırlar. Bu prosedurlar xəstələr üçün əlavə xərclər və fiziki çətinliklərlə nəticələnəcək.
Ziegler, ödəyicilərin yüksək qiymətə baxmayaraq, Amtagvinin dəyər təklifini qəbul etdiyini söylədi. Iovance, ödəyicilərlə söhbətlərinə əsaslanaraq, əvvəlcədən icazə tələb olunmaqla, mövcud CAR-T terapiyaları ilə müqayisə edilə bilən əhatə dairəsinin təmin edilməsini gözləyir.
Amtagvi, sürətli təsdiq prosedurundan istifadə edərək FDA tərəfindən təsdiq edilmişdir. Iovance indi dərmanın terapevtik effektivliyini təsdiqləmək üçün TILVANCE-3 adlı 301-cü faza sınaqını tamamlayır. Sınaqda Amtagvi ilə Merck & Co.-nun PD-1 inhibitoru Keytruda kombinasiyası müalicə olunmamış melanoma xəstələrində Keytrudanın tək istifadəsi ilə müqayisə edilir.
Amtagvinin təsdiq prosesi çətin və çətin idi. Iovance 2020-ci ildə bir fayl təqdim etməyi planlaşdırmışdı, lakin hər bir terapevtik dozanın potensialını ölçmək üçün istifadə edilən analizlər üzərində FDA sorğuları səbəbindən onu təxirə salmışdı. 2023-cü ilin may ayında şirkət test maneəsini uğurla keçdi və onun müraciəti FDA tərəfindən prioritet nəzərdən keçirilməsi üçün qəbul edildi. FDA, agentlikdəki resurs məhdudiyyətlərinə görə araşdırma müddətini uzadıb.
Foqt 2021-ci ildə müvəqqəti icraçı direktor vəzifəsini öz üzərinə götürdü və gecikmələr zamanı əvvəlki CEO, Ph.D. Maria Fardisi əvəz etdi. Daimi sükançı təyin olunmayıb.
Iovance 145-ci mərhələdən keçən LN-2 adlı TIL terapiyasını inkişaf etdirir klinik post-PD-1 kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi üçün, Amtagvi ilə yanaşı. Keçən il Iovance bildirdi ki, mühüm IOV-LUN-202 sınağı sürətləndirilmiş təsdiqlə nəticələnə bilər.
