Імунотерапія та лікування раку
В останні роки популярність імунотерапії в онкології продовжує зростати. Lancet Oncol опублікував 012 травня попередні результати дослідження Keynote-1, що оцінює ефективність інгібітора PD-L3 пембролізумабу у пацієнтів із прогресуючим раком шлунка, що привернуло велику увагу. Професор Елізабет Сміт з Королівської лікарні Марсден в Англії інтерпретувала дослідження, яке може наштовхнути на деякі думки та натхнення.
Прогноз запущеного раку шлунка поганий, і менше 10-15% пацієнтів з метастазами можуть вижити більше 2 років. Трастузумаб і рамолузумаб для лікування другої лінії пацієнтів з HER2-позитивним раком шлунка можуть дещо покращити загальну виживаність. Оскільки є багато прикладів невдач терапевтичних препаратів у сфері раку шлунка, здається, що ці ліки досягли незначного успіху. У цьому складному нинішньому стані розширеного лікування раку шлунка дослідження Keynote-012, проведене професором Кей Муро та його колегами, спочатку показало позитивні результати, що вказує на те, що інгібітори PD-L1 мають потенційну терапевтичну цінність при поширеному раку шлунка.
Результати дослідження Keynote-012 вражають
У дослідженні Keynote-012 PD-L1-позитивні пацієнти з поширеним раком шлунка отримували анти-PD-1 антитіла пембролізумаб до прогресування захворювання або нестерпних побічних явищ. У дослідженні було обстежено загалом 162 пацієнтів з поширеним раком шлунка, з яких 65 (40%) були позитивними на експресію PD-L1, і, нарешті, 39 (24%) пацієнтів були включені до цього міжнародного багатоцентрового дослідження фази 1B. Цікаво, що у 17 з 32 пацієнтів (53%) спостерігалася регресія пухлини; У 8 із 36 (22%) пацієнтів з оцінюваною ефективністю була підтверджена часткова ремісія. Цей рівень ремісії узгоджується з результатами досліджень імунотерапії інших видів раку, із середнім часом відповіді 40 тижнів, і 4 з 36 пацієнтів (11%) із ремісією захворювання не показали прогресування захворювання станом на звітний час. Як і очікувалося, у 9 пацієнтів (23%) спостерігалися побічні ефекти, пов’язані з імунною системою. Жоден пацієнт не припинив лікування через побічні ефекти, пов’язані з імунною системою. Порівняно з 11-30% пацієнтів у дослідженні хіміотерапії другої лінії результати були дуже дивовижними. З огляду на той факт, що на результати останніх міжнародних клінічних досліджень раку шлунка впливають регіональні відмінності, Кей Муро та його колеги довели, що виживаність азіатських та неазіатських пацієнтів у дослідженні Keynote-012 подібна.
Чи може експресія PD-L1 передбачити ефективність імунотерапії?
Тестовий скринінг Keynote-012 використовує імуногістохімію для виявлення експресії PD-L1. Пацієнти з пухлинними клітинами, імунними клітинами або цими двома клітинними масами повинні експресувати щонайменше 1% PD-L1, щоб бути придатними для дослідження. Потім автор повторно оцінив статус PD-L1 за допомогою різних аналізів. Результати другого аналізу показують, що експресія PD-L1 в імунних клітинах, а не в пухлинних клітинах, пов’язана з ефективністю пембролізумабу при раку шлунка. По-друге, 8 із 35 біопсійних зразків, які можна було оцінити, мали негативний результат PD-L1. Ці результати демонструють складність аналізу PD-L1 загалом, особливо оцінки біомаркерів раку шлунка. Це відхилення може бути обумовлено динамічними змінами експресії PD-L1 після лікування, відмінностями в методах оцінки та гетерогенністю раку шлунка. Таким чином, незрозуміло, чи в минулих клінічних дослідженнях без скринінгу біомаркерів деякі пацієнти з, здавалося б, PD-L1 негативними пацієнтами, які отримували лікування анти-PD1 препаратами для ремісії захворювання, були пов’язані з гетерогенністю експресії біомаркерів, або чи існує реальна кореляція між біомаркерами та ефективністю. Потрібні подальші дослідження
Найкращий метод для оцінки експресії PD-L1 і того, чи є він справжнім та ефективним прогностичним біомаркером в імунотерапії раку шлунка. Автори також повідомляють про попередні результати експресії гамма-гена інтерферону як біомаркера для незалежного прогнозування первинного ураження тканини. Якщо цей результат підтвердиться, це може допомогти уникнути деяких проблем, пов’язаних з імуногістохімією в майбутньому.
Питання, які потребують подальшого осмислення
Звичайно, невеликий тест тесту, як Keynote-012, неминуче має деякі проблеми. По-перше, незрозуміло, чи існує взаємодія між хіміотерапією, отриманою в минулому, та ефективністю пембролізумабу. Хоча деякі пацієнти, які відповіли, отримували хіміотерапію лише першої лінії або менше до пембролізумабу, більшість (63%) пацієнтів отримували протипухлинну терапію другого ряду або більше. Крім того, Keynote-012 є невеликою вибіркою початкових клінічних випробувань і не може бути включена до більшості пацієнтів із поширеним раком шлунка з короткою виживаністю, що може призвести до відносно повільних показників відповіді на імунотерапію та випадкових помилок.
Результати прогресу навряд чи є переконливими. Кілька поточних клінічних випробувань намагаються визначити оптимальне часове вікно імунотерапії для пацієнтів з раком шлунка. По-друге, хоча теоретично пацієнти з раком шлунка з нестабільними мікросомами повинні бути більш придатними для імунотерапії, і
У дослідженні Keynote-012 лише половина пацієнтів із нестабільністю мікросателітів, які отримували лікування пембролізумабом, відповіли. Цей підтип раку шлунка становить 22% від загальної кількості хворих на рак шлунка і заслуговує на подальше вивчення. Нарешті, параметри, які оцінюють позитивні результати цього клінічного дослідження імунотерапії раку шлунка, також повинні бути ретельно розглянуті. Частка пацієнтів, у яких спостерігалася ремісія захворювання у дослідженні Keynote-012, була меншою, ніж у дослідженні RAINBOW із застосуванням паклітакселу та комбінованого рамолізумабу. Фактично, тест Keynote-012 негативний із чисто статистичного визначення. Пацієнти, які відповіли на лікування, не показали значного покращення виживаності без прогресування та загального виживання. Надалі цим питанням також потрібно звернути увагу в поточних клінічних випробуваннях.
Клінічні випробування, пов’язані з лікуванням анти-CTLA-4 і анти-PD-1, були дуже успішними при меланомі. Для порівняння результати випробування Keynote-012 здаються трохи оптимістичними. Однак щорічна смертність від раку шлунка в усьому світі втричі перевищує смертність від злоякісної меланоми, тому результати цього дослідження все ще дуже важливі. Для більшості хворих на рак шлунка, яким не вистачає ефективного лікування, поточні результати є захоплюючим першим кроком до досягнення довгострокової ремісії захворювання. Останніми роками популярність імунотерапії в онкології продовжує зростати. Lancet Oncol опублікував попередні результати дослідження Keynote-012, що оцінює ефективність інгібітора PD-L1 пембролізумабу у пацієнтів із пізнім раком шлунка, 3 травня, що привернуло велику увагу. Професор Елізабет С. Сміт з Королівської лікарні Марсден в Англії інтерпретувала дослідження, які можуть принести нам деякі думки та натхнення.
Прогноз запущеного раку шлунка поганий, і менше 10-15% пацієнтів з метастазами можуть вижити більше 2 років. Трастузумаб і рамолузумаб для лікування другої лінії пацієнтів з HER2-позитивним раком шлунка можуть дещо покращити загальну виживаність. Оскільки є багато прикладів невдач терапевтичних препаратів у сфері раку шлунка, здається, що ці ліки досягли незначного успіху. У цьому складному нинішньому стані розширеного лікування раку шлунка дослідження Keynote-012, проведене професором Кей Муро та його колегами, спочатку показало позитивні результати, що вказує на те, що інгібітори PD-L1 мають потенційну терапевтичну цінність при поширеному раку шлунка.
Результати дослідження Keynote-012 вражають
У дослідженні Keynote-012 PD-L1-позитивні пацієнти з поширеним раком шлунка отримували анти-PD-1 антитіла пембролізумаб до прогресування захворювання або нестерпних побічних явищ. У дослідженні було обстежено загалом 162 пацієнтів з поширеним раком шлунка, з яких 65 (40%) були позитивними на експресію PD-L1, і, нарешті, 39 (24%) пацієнтів були включені до цього міжнародного багатоцентрового дослідження фази 1B. Цікаво, що у 17 з 32 пацієнтів (53%) спостерігалася регресія пухлини; У 8 із 36 (22%) пацієнтів з оцінюваною ефективністю була підтверджена часткова ремісія. Цей рівень ремісії узгоджується з результатами досліджень імунотерапії інших видів раку, із середнім часом відповіді 40 тижнів, і 4 з 36 пацієнтів (11%) із ремісією захворювання не показали прогресування захворювання станом на звітний час. Як і очікувалося, у 9 пацієнтів (23%) спостерігалися побічні ефекти, пов’язані з імунною системою. Жоден пацієнт не припинив лікування через побічні ефекти, пов’язані з імунною системою. Порівняно з 11-30% пацієнтів у дослідженні хіміотерапії другої лінії результати були дуже дивовижними. З огляду на той факт, що на результати останніх міжнародних клінічних досліджень раку шлунка впливають регіональні відмінності, Кей Муро та його колеги довели, що виживаність азіатських та неазіатських пацієнтів у дослідженні Keynote-012 подібна.
Чи може експресія PD-L1 передбачити ефективність імунотерапії?
Тестовий скринінг Keynote-012 використовує імуногістохімію для виявлення експресії PD-L1. Пацієнти з пухлинними клітинами, імунними клітинами або цими двома клітинними масами повинні експресувати щонайменше 1% PD-L1, щоб бути придатними для дослідження. Потім автор повторно оцінив статус PD-L1 за допомогою різних аналізів. Результати другого аналізу показують, що експресія PD-L1 в імунних клітинах, а не в пухлинних клітинах, пов’язана з ефективністю пембролізумабу при раку шлунка. По-друге, 8 із 35 біопсійних зразків, які можна було оцінити, мали негативний результат PD-L1. Ці результати демонструють складність аналізу PD-L1 загалом, особливо оцінки біомаркерів раку шлунка. Це відхилення може бути обумовлено динамічними змінами експресії PD-L1 після лікування, відмінностями в методах оцінки та гетерогенністю раку шлунка. Таким чином, незрозуміло, чи в минулих клінічних дослідженнях без скринінгу біомаркерів деякі пацієнти з, здавалося б, PD-L1 негативними пацієнтами, які отримували лікування анти-PD1 препаратами для ремісії захворювання, були пов’язані з гетерогенністю експресії біомаркерів, або чи існує реальна кореляція між біомаркерами та ефективністю. Потрібні подальші дослідження
Найкращий метод для оцінки експресії PD-L1 і того, чи є він справжнім та ефективним прогностичним біомаркером в імунотерапії раку шлунка. Автори також повідомляють про попередні результати експресії гамма-гена інтерферону як біомаркера для незалежного прогнозування первинного ураження тканини. Якщо цей результат підтвердиться, це може допомогти уникнути деяких проблем, пов’язаних з імуногістохімією в майбутньому.
Питання, які потребують подальшого осмислення
Звичайно, невеликий тест тесту, як Keynote-012, неминуче має деякі проблеми. По-перше, незрозуміло, чи існує взаємодія між хіміотерапією, отриманою в минулому, та ефективністю пембролізумабу. Хоча деякі пацієнти, які відповіли, отримували хіміотерапію лише першої лінії або менше до пембролізумабу, більшість (63%) пацієнтів отримували протипухлинну терапію другого ряду або більше. Крім того, Keynote-012 є невеликою вибіркою початкових клінічних випробувань і не може бути включена до більшості пацієнтів із поширеним раком шлунка з короткою виживаністю, що може призвести до відносно повільних показників відповіді на імунотерапію та випадкових помилок.
Результати прогресу навряд чи є переконливими. Кілька поточних клінічних випробувань намагаються визначити оптимальне часове вікно імунотерапії для пацієнтів з раком шлунка. По-друге, хоча теоретично пацієнти з раком шлунка з нестабільними мікросомами повинні бути більш придатними для імунотерапії, і
У дослідженні Keynote-012 лише половина пацієнтів із нестабільністю мікросателітів, які отримували лікування пембролізумабом, відповіли. Цей підтип раку шлунка становить 22% від загальної кількості хворих на рак шлунка і заслуговує на подальше вивчення. Нарешті, параметри, які оцінюють позитивні результати цього клінічного дослідження імунотерапії раку шлунка, також повинні бути ретельно розглянуті. Частка пацієнтів, у яких спостерігалася ремісія захворювання у дослідженні Keynote-012, була меншою, ніж у дослідженні RAINBOW із застосуванням паклітакселу та комбінованого рамолізумабу. Фактично, тест Keynote-012 негативний із чисто статистичного визначення. Пацієнти, які відповіли на лікування, не показали значного покращення виживаності без прогресування та загального виживання. Надалі цим питанням також потрібно звернути увагу в поточних клінічних випробуваннях.
Клінічні випробування, пов’язані з лікуванням анти-CTLA-4 і анти-PD-1, були дуже успішними при меланомі. Для порівняння, результати випробування Keynote-012 видаються трохи оптимістичними. Однак річна смертність від раку шлунка в усьому світі втричі перевищує показники злоякісної меланоми, тому результати цього дослідження все ще дуже важливі. Для більшості пацієнтів з раком шлунка, яким не вистачає ефективного лікування, поточні результати є першим захоплюючим кроком до досягнення довгострокової ремісії захворювання.
