У лютомуry 2023, a phase 1 trial at a single institution found that it was safe and possible for people with heavily pretreated large B-cell lymphoma (LBCL) to use CD22-directed chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy after relapse on CD19-directed CAR-Т-клітинна терапія. In addition, patients exhibited high overall response rates (ORRs), and complete responses (CRs) in these patients were found to be durable.
A presentation by lead study author Matthew J. Frank, MD, PhD, assistant professor of medicine in the Division of Bone Marrow Transplant & Cellular Therapy at the Stanford Cancer Institute, said, “A single infusion of CAR22 produced high response rates in heavily pretreated large B-cell lymphoma patients who relapsed after CAR19.” Frank is the director of the study and an assistant professor of medicine.
CD19-directed CAR-Т-клітинна терапія has led to significant responses in patients with relapsed/refractory LBCL; however, if relapse occurs, patients have a very poor prognosis, and many exhibit CD19 loss or reduced expression.
Френк заявив: «Не вистачає лікувальної терапії після хронічного рецидиву». Враховуючи поганий прогноз пацієнтів, у яких після лікування карнітином спостерігається рецидив, існує нагальний незадоволений попит на нові методи лікування.
CD22 is of interest as a target for CAR T-cell therapy as it can be found on the surface of malignant B cells in 95% of B-cell acute lymphoblastic leukaemias (ALLs) and LBCLs. CD22-directed CAR T-cell therapy has already demonstrated high response rates in patients with heavily pretreated ALL.
Adults with B-cell ALL and B-cell лімфома неходжкина were enrolled in the dose-escalation phase 1 study of CAR T-cell therapy directed at CD22. Frank presented at the Tandem Meetings the results of the LBCL cohort.
All patients in the cohort had relapsed/refractory LBCL, including diffuse LBCL not otherwise specified, transformed follicular lymphoma, marginal zone lymphoma, хронічний лімфоцитарний лейкоз/small lymphocytic lymphoma, primary mediastinal B-cell lymphoma, and secondary central nervous system involvement. In addition, patients were resistant to CD19-directed CAR T-cell therapy or had CD19-negative disease in conjunction with any CD22 expression. Patients who had previously received CAR T-cell therapy had to have at least 30 days passed since their last infusion and less than 5% CAR-positive cells in their peripheral blood, according to flow cytometry.
Patients received either 1 x 106 (dose level 1) or 3 x 106 (dose level 2) of the CD22-targeted drug (dose level 2). Prior to infusion, patients received intravenous fludarabine (30 mg/m2) and cyclophosphamide (500 mg) to administer lymphodepleting chemotherapy.
The primary objectives of the study were manufacturing feasibility, the phase 2 dose recommendation, safety, and toxicity. The investigator-assessed ORR, duration of response, progression-free survival (PFS), overall survival (OS), CAR T associated toxicity, CD22 antigen expression, CAR-positive cell levels in the blood, and serum cytokine profiling were secondary endpoints.
З 41 зареєстрованого пацієнта Т-клітинний продукт CAR був успішно виготовлений для 38 (95%), оскільки у 2 було недостатньо Т-клітин для лейкаферезу. Середня тривалість між лейкаферезом та інфузією становила 18 днів.
The median age of participants who received CAR T-cell therapy was 65 (range, 25-84), they had an ECOG performance status of 0 or 1, and they had received a median of 4 prior lines of therapy (range, 3-8). 74% of patients had diffuse LBCL, and 21% had transformed follicular лімфома. 39% of patients were diagnosed with non-germinal centre B-cell-like disease, and 18% had double-hit status. 97% of patients had previously received CD19-directed CAR T-cell therapy, and 18% had previously undergone autologous hematopoietic stem cell transplantation. 29 percent of patients did not achieve a CR to any prior therapy.
Середній час спостереження за всіма пацієнтами становив 18.4 місяця (діапазон: 1.5-38.6), у цей момент ЧОВ становив 68%, а частота CR – 53%. Медіана ВБП становила 2.9 місяця (95% довірчий інтервал [ДІ], 1.7-NR), а медіана ЗВ становила 22.5 місяця (95% ДІ, 8.3-NR).
На рівні дози 1 (n = 29) за пацієнтами спостерігали в середньому протягом 14.1 місяця (діапазон 1.5-38.6), продемонструвавши 66% ЧОВ та 52% CR. Середня виживаність без прогресування становила 3.0 місяці (95% ДІ, 1.6-NR), а середня загальна виживаність становила NR (95% ДІ, 8.3-NR).
При рівні дози 2 (n = 9) середній період спостереження становив 27.1 місяця (діапазон: 24.7-33.5), ЧОВ становив 78%, а частота CR – 55%. Медіана ВБП становила 2.6 місяця (95% довірчий інтервал: 1.3-NR), а медіана ЗВ становила 22.5 місяця (95% довірчий інтервал: 5.5-NR).
Лише в 1 із 20 пацієнтів, які досягли CR, стався рецидив на момент обмеження даних, що вказує на те, що CR є стійкими. До третього місяця всі пацієнти, які досягли прогресу в лікуванні, зробили це.
У 95% пацієнтів синдром вивільнення цитокінів was observed, with grade 1 events occurring in 37%, grade 2 in 55%, and grade 3 in 3%. 8% of patients experienced neurologic events of grade 1 severity, while 5% experienced events of grade 2 severity. 18% of patients also reported toxicity resembling гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз.
Один пацієнт із рівнем дози 2 помер від сепсису на 40-й день, а в одного пацієнта розвинулася пов’язана з лікуванням мієлодисплазія/гострий мієлоїдний лейкоз без ознак рецидиву LBCL через 11 місяців після прийому терапії, спрямованої на CD22.
Рекомендований рівень дози для фази 2 був визначений як 1.
Раніше оприлюднена інформація детально описувала лікування перших трьох пацієнтів.
Усі два пацієнти мали характеристики високого ризику та отримували принаймні п’ять попередніх ліній лікування, включаючи CD19-спрямовану Т-клітинну терапію CAR. Один із пацієнтів раніше отримував дві терапії Т-клітинами CAR, друга з яких націлена на CD19 та CD20. Усі троє пацієнтів досягли CR, а пацієнт 3 досяг CR на 28 день. CR зберігалися більше трьох років.
Френк також зазначив, що «поширення CAR22 у десять разів більше та стійкіше, ніж CAR19».
To learn more about patients who have relapsed after CD19-directed CAR T-cell therapy, a planned multicenter phase 2 trial of this agent is being set up. The trial will likely begin this summer.
посилання
1. Frank MJ, Sahaf B, Baird J, et al. CD22 CAR T cell therapy induces durable remissions in patients with large B клітинна лімфома who relapse after CD19 CAR T cell therapy. Presented at: 2023 Transplantation & Cellular Therapy Meetings of ASTCT and CIBMTR; February 15-19, 2023; Orlando, FL. Abstract 2.
2. Baird JH, Frank MJ, Craig J та ін. CD22-спрямована CAR Т-клітинна терапія викликає повну ремісію при CD19-спрямованій CAR-рефрактерній великоклітинній лімфомі. Кров 2021;137(17):2321-2325. doi:10.1182/blood.2020009432
