Akciğer kanseri sorunu
Perhaps it is because of the direct feeling of the respiratory system. As the haze continues, we feel more and more people suffering from lung cancer around us. Indeed, lung cancer is the fastest growing malignant tumor in the world. The incidence and mortality of akciğer kanseri are the first among men, and the incidence and mortality of women are the second. Every year on November 17th is the “International Lung Cancer Day”, and 2015 is the “First Year of Precision Medicine”. We hope that on this special day, we will pass on more lung cancer knowledge to people with lung cancer patients around us: lung cancer is not Incurable disease, scientific prevention and treatment of lung cancer, starting from understanding lung cancer.
Akciğer kanserinin nedenleri
The main causes of lung cancer include smoking, environmental pollution, occupational exposure, chronic lung disease, and genetic susceptibility. Among them, smoking is the first high-risk factor for the incidence of lung cancer. More than 80% of lung cancers are considered to be caused by smoking, and smokers are more than 10 times more likely to develop lung cancer than non-smokers. Women who do not smoke will have a 30% increased risk of lung cancer because their husband smokes. In particular, the “three 20” population, that is, people who have smoked for more than 20 years, people who have started smoking before the age of 20, and people who smoke more than 20 cigarettes a day are all high-risk groups for lung cancer. Because of very high number of smoker’s in India, incidence of lung cancer here is very high.
Sigara içmek, mesleki maruziyet ve çevre kirliliği gibi çevresel faktörler, farklı genetik geçmişe sahip kişiler için farklı "patojeniteye" sahip olacaktır; örneğin, bazı insanlar "üç 20" koşulu karşılar ancak akciğer kanserine yakalanmazken, diğerleri akciğer kanserine yakalanır. Genetik olarak bu farklılığa "genetik yatkınlık" deyin.
Akciğer kanseri duyarlılığı
Genetik yatkınlık, genetik faktörlerin veya belirli bir genetik bozukluğun etkisiyle, belirli hastalıklara yatkın olma özelliğine sahip olduğu anlamına gelir. Yukarıda bahsedildiği gibi, farklı insanlar aynı miktarda sigara içtiklerinde, bazı kişilerde akciğer kanseri gelişir ve bazı kişilerde akciğer kanseri gelişmez. Bu, genetik duyarlılıkla belirlenebilir. Akciğer kanserinin genetik duyarlılığı, akciğer kanseri araştırmalarının bir başka önemli alanıdır. Akciğer kanserlerinin çoğu, bazı ailesel akciğer kanserleri dışında doğrudan genetik faktörlerle ilişkili olmasa da, genom çapında ilişki analizinin araştırma yöntemleri aracılığıyla, bilim adamları, akciğer kanserinin genetik duyarlılığıyla ilgili bazı Genler ve lokuslar buldular.
Sitokrom P450 ailesi, birçok önemli ilacın metabolizmasında rol oynayan önemli bir oksidatif metabolik enzimdir. Ailesinin birkaç üyesi, CYP1A1, CYP1B1, CYP2D6 ve CYP2A13, akciğer kanseri riskiyle ilişkili genler üzerinde birden çok bölgeye sahiptir. Bu, sigara ve çevresel kirleticiler gibi vücuda getirilen kimyasalların metabolik kapasitesi ile ilgilidir: metabolik kapasitesi zayıf olan kişilerin, polisiklik aromatik hidrokarbonlar (PAH) gibi akciğer dokusuna zarar verebilecek maddeleri biriktirme olasılığı daha yüksektir.
In addition, a cohort study of 5,739 patients with sporadic lung cancer and 5,848 healthy controls controlled the genetic susceptibility site at the rs2736100 (TERT) site on chromosome 5, and the TT genotype at this site was associated with a high incidence of lung cancer. TERT is a telomerase reverse transcriptase, under physiological conditions, it inhibits tümör production, but mutants may lose or reduce the function of the enzyme, thereby prone to tumors.
Elbette, akciğer kanseriyle ilgili genetik yatkınlık üzerine hala birçok çalışma var ve işte bunlardan sadece birkaçı. Araştırmaların derinleşmesiyle birlikte daha fazla akciğer kanserine yatkınlık genlerinin belirleneceğine ve bu hassas bölgeler ile nihai akciğer kanseri arasındaki ilişkinin de kademeli olarak ortaya çıkacağına inanılıyor.
Akciğer kanseri için hassas ilaç
“Precision medicine” is an emerging method of disease prevention and treatment, which is based on understanding the individual’s genes, environment and lifestyle. At present, precision medicine is the most mature, or the most effective, is kucuk hucreli olmayan akciger kanseri (NSCLC), which accounts for more than 80% of lung cancer. Surgery is still the most effective treatment, but it is only suitable for a small number of patients with non-localized metastases in NSCLC, and many patients will still relapse after surgery. In recent years, the role of epidermal growth factor receptor (EGFR) in the tumorigenesis of lung cancer and targeted therapy for EGFR are gradually being clinically recognized. Clinically reasonable screening of EGFR targeted therapy targets and determination of test results play an extremely important role in treatment The important role becomes the key to treatment. At the same time, KRAS and BRAF mutations and ALK gene rearrangement and the role of PD-L1 gene in lung cancer targeted therapy have also been gradually recognized clinically.
EGFR
Epidermal growth factor receptor (EGFR) and its family members play an important carcinogenic role by regulating cell proliferation, apoptosis, migration and tumor angiogenesis. Changes in EGFR signaling molecules involve the occurrence and development of various malignant tumors. Although the mechanism by which EGFR mutations cause cancer is not fully understood, it is clear that EGFR mutations can enhance tyrosine protein kinase activity.
Amerika Birleşik Devletleri ve Asya'da, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olan hastaların yaklaşık% 10 ve% 35'inde EGFR mutasyonları vardır. Bu mutasyonlar çoğunlukla 18-21 eksonlarında meydana gelir ve bunların mutasyonların yaklaşık% 90'ı ekson 19 delesyonu veya eksondur. Oğul 21 L858R nokta mutasyonu. Bu mutasyonlar, EGFR kinaz aktivitesini artırarak aşağı akış sinyal yollarının aktivasyonuna yol açar. Çoğu durumda, EGFR mutasyonlarına genellikle KRAS mutasyonları ve ALK yeniden düzenlemeleri gibi diğer mutasyon türleri veya yeniden düzenlemeler eşlik eder.
At present, the molecular targeted drugs developed for EGFR are mainly divided into two categories: 1. Small molecule tyrosine kinase inhibitors (TKI), such as gefitinib and erlotinib, and icotinib independently developed in China , The three can inhibit the activity of tyrosine kinase in EGFR intracellular domain; 2. Monoclonal antibody drugs (mAb), such as cetuximab and panitumumab, both of which bind to the extracellular domain of EGFR, blocking depends on EGFR activation of the ligand. The above drugs block EGFR-mediated intracellular signaling pathways through intracellular and extracellular pathways, respectively, thereby inhibiting tumor cell growth and migration, promoting tumor cell apoptosis, and increasing chemotherapy sensitivity.
KRAS
RAS is a common oncogene in human tumors. The genes associated with human tumors in the RAS gene family are composed of K-ras, H-ras and N-ras. Among them, K-ras (v-Ki-ras2 murine Kirsten sarkom virus oncogene The highest mutation rate of homologues is 17-25%; at the same time, the K-ras gene is also the oncogenic gene with the highest mutation frequency in all tumors, and about 10-20% of tumors are related to the abnormal activation of K-ras. Can control the path of cell growth; when abnormal, it causes the cell to continue to grow and prevent apoptosis, which in turn leads to cancer.
K-ras proteini aynı zamanda EGFR sinyal yolunun aşağı akışında anahtar bir düzenleyicidir. K-ras geninin mutasyonundan sonra, her zaman aktif durumdadır, bu nedenle EGFR'nin yukarı akış sinyalinden etkilenmez. Bu durumda EGFR hedefli ilaçlarla tedavi geçersizdir. K-ras genindeki kanserojen mutasyonların en yaygın yolu, N-terminalindeki 12, 13 ve 61 kodonlarındaki nokta mutasyonlarıdır ve kodon 12 mutasyonları en yaygın olanlarıdır.
SÜTYEN
BRAF (murin sarkom filtre toksini (v-raf) kanserojen homolog B1) bir gen lokudur
KRAS'ın aşağı akışında EGFR sinyal yolağında yer alır ve MAPK yolağındaki serin / treonin protein kinazı kodlar. Enzim, sinyali RAS'tan MEK1 / 2'ye dönüştürür ve böylece hücredeki çeşitli biyolojik olayların düzenlenmesine katılır.
Yurtiçi ve yurtdışındaki araştırma grupları, BRAF'ın akciğer kanserinde farklı oranlarda mutasyonlara sahip olduğunu bildirdi. Bu mutasyonlar esas olarak ekson 15'in aktivasyon bölgesinde meydana geldi ve bunların yaklaşık% 92'si, 1799 nükleotidinde (A'ya T mutasyonu) yer aldı ve bu da kodlanmış valin için glutamik asit (V600E) ikamesi ile sonuçlandı. Bu mutasyon, hastaların setuksimab gibi antikor ilaçlara direnç geliştirmesine neden olabilir.
Verofinil is a non-receptor tyrosine kinase inhibitor that selectively inhibits the BRAF protein located at the entrance of the MAPK / ERK pathway. Approved for the treatment of malignant melanom, it is the first approved tyrosine kinase inhibitor for tumors carrying the BRAF (V600E mutation) gene. Clinical trials have shown that the drug has an effective rate of 42.9% for patients with this melanoma, but is basically ineffective for those who have not been mutated.
ALK
The ALK (anaplastic lenfoma kinase) gene encodes a receptor tyrosine kinase and belongs to the insulin receptor superfamily. ALK proteins play an important role in brain development and can affect the nervous system of specific neurons. FDA approves ZYKADIA for patients with metastatic non-small cell lung cancer who have ALK positive progression or cannot use crizotinib, and crizotinib (XALKORI) is approved by the FDA for ALK positive non-small cell lung cancer patient. Rearranged ALK accounts for 5% of the incidence of NSCLC. In 2010, the New England Journal of Medicine reported that 82 of 1001 lung cancers were ALK-positive medications, with an effective rate of 60.8%. 347 patients with ALK positive (including platinum-based chemotherapy failure) randomized to receive crizotinib and chemotherapy significantly improved the proportion of tumor control.
Klinik deneyler, ALK ile kaynaşmış küçük hücreli dışı akciğer kanseri olan 180 hastada seritinib kullandıktan sonra, hastaların% 60'ında etkili ilaç reaksiyonları olduğunu ve daha önce krizotinib almış 121 hastanın yanıt oranının% 55.4 olduğunu göstermiştir.59 herhangi bir tedavi almamış hastaların yanıt oranı% 69.5'tir. PD-L1 PDCD1 (Progammed hücre ölümü1, PD1) geni, ligandları ile ilişkili bir immünoglobulin süper ailesi tip I transmembran glikoproteini kodlar PD-L1, PD- L2 kombinasyonu, lenfositlerin aktivasyonu üzerinde inhibe edici bir etkiye sahiptir, negatife aracılık eder. bağışıklık tepkisinin düzenleyici sinyali ve anti-tümör T hücrelerinin apoptozunu indükler. PD1 ayrıca Bcl-2 genini düzenleyerek lenf düğümlerindeki antijene özgü T hücrelerini de kontrol edebilir. Birikim. Tümörijenez, viral enfeksiyonlar ve otoimmün hastalıklarda belirli bir düzenleyici rol oynar. PD1 ve bunun ligandı PD-L1, B7 ailesinin ortak uyarıcı molekülüne aittir. Bu molekül geniş bir doku ekspresyon profiline ve bazı tümör hücre hatlarında yüksek ekspresyona sahiptir. Birçok çalışma, tümörlerin immün kaçış mekanizmasıyla ilişkili olduğunu göstermiştir. PD1 ve onun ligandı PD-L1'in aracılık ettiği sinyal yolu, immünolojik müdahale yoluyla klinik hastalık tedavisi yöntemlerinden biri haline geliyor.
PD-L1
Protein molecules are hardly expressed in normal tissues, but they are ubiquitous on the surface of human lung cancer, yumurtalık kanseri, colon cancer, renal cancer and melanoma. Studies have speculated that it can make tumor cells have the magical ability to escape immune response. . By inhibiting PD1 or PD-L1 to activate the anti-tumor activity of T cells and maintain its ability to detect and attack cancer cells, it can provide new ideas for cancer treatment. More than 200 patients with different types of tumors were enrolled in two different clinical trials. The largest cohort samples included melanoma and non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Both trials reported surprisingly long-lasting response rates (6–17% in the anti-PDL1 group and 18–28% in the anti-PD1 group), especially for melanoma patients (17% and 28% in both groups) , And the incidence of drug-related adverse events is also low (9% and 14% for grade 3 and 4 drug-related adverse events, respectively). More importantly, in the anti-PD1 group, the response rate of tumor patients with positive PD-L1 expression was 36%. It is worth noting that the trial purpose and sustained response rate of NSCLC patients also meet the trial requirements, and such patients are known for their resistance to immünoterapi. Bu, %10-15'lik kalıcı bir tümör yanıt oranı ile tüm tümör türleri arasında açık ara en başarılı immünoterapi stratejisidir.
As the concept of precision medicine continues to advance, the clinic has begun to use mutations to distinguish tumors rather than tissue sources. For example, if a gene mutation related to göğüs kanseri targeted medication is found in lung cancer, then this breast cancer medication may be used in the treatment of lung cancer; the National Cancer Institute (NCI) has initiated related clinical research (NCI-MATCH) . I believe that in the near future, this concept will be fully practiced in the clinic.
Akciğer kanserinin önlenmesi
Akciğer kanserini bilimsel olarak önlemek için aktif ve pasif sigara içmeyi reddetmek, kronik akciğer hastalıklarına dikkat etmek ve aktif olarak tedavi etmek, iç ve dış hava kirliliğini azaltmak ve ventilasyon sonrası havalandırmayı sürdürmek yanında her yıl düzenli tıbbi taramalar yapılmalıdır. Bunun popülaritesi, akciğer kanserinin erken teşhisinde önemli bir rol oynamıştır. Sıradan insanlar için, genetik geçmişini anlamak ve kendisinin farkında olmak, sağlıklı bir yaşam için bir garanti sağlayacaktır.
