Nedrobnocelični pljučni rak in možganske metastaze
Prej so imele možganske metastaze nedrobnoceličnega pljučnega raka (NSCLC) slabo prognozo, s srednjim časom preživetja 7 mesecev. Toda mutacije, specifične za tumor, so sprožile val ciljnih terapij za te možganske metastaze in lahko izboljšajo celoten čas preživetja. Preureditev ALK lahko opazimo pri približno 2 %–7 % nedrobnoceličnega karcinoma pljuč, zato je postala terapevtska tarča za napredovali nedrobnocelični pljučni rak. Profesorja Zhang Isabella in Lu Bo iz Združenih držav sta nedavno objavila povezano recenzijo v The Lancetonology, ki je zdaj predstavljena na naslednji način:.
Crizotinib is the first approved anti-ALK tyrosine kinase inhibitor after showing excellent comprehensive effects, but this effect has not been translated into the control of intracranial lesions. The central nervous system (CNS) is a common site of involvement in disease progression. Up to 60% of patients will experience metastasis at this site during treatment with crizotinib: this is due to poor intracranial penetration of the drug and the inherent resistance of the tumor mehanizem.
Zaviralci ALK druge generacije imajo boljši nadzor nad intrakranialnimi lezijami, vendar so nedosledni, zato moramo raziskati druge možnosti zdravljenja. Ta članek je pregled vloge ALK pri metastazah v CNS, ciljno terapijo ALK intrakranialnih lezij in odpornost na sedanje zdravljenje.
Vloga krvno-možganske pregrade
Krvno-možganska pregrada ščiti možgane pred prodiranjem strupenih snovi, hkrati pa sistemskim zdravilom otežuje dostop do možganskega parenhima. Z vidika blokade ima krvno-možganska pregrada več značilnosti: na primer neprekinjena tesna povezava med endotelijskimi celicami in zapleteno podporno strukturo, vključno s periciti in astrociti, lahko krvno-možgansko pregrado uravnava s parakrino prepustnostjo; visoka odpornost, približno 100-krat večja od obodnih kapilar, selektivno blokira nekatere polarne molekule.
Del sistemskega zdravljenja, ki prehaja krvno-možgansko pregrado, se izloči s pretočnimi transporterji. Najpogostejši prenašalci iztoka so P-glikoprotein, beljakovine odpornosti na več zdravil 1-6, ABCG2.
V primeru metastaz je motena celovitost krvno-možganske pregrade. V tem času je tamkajšnja vaskularna struktura bolj podobna vaskularni strukturi tkiva, ki izvira iz tumorja, in poškodovani tesen spoj je videti kot zelo prepustna vaskulatura. Strategije za povečanje prepustnosti krvno-možganske pregrade vključujejo fizično uničenje njene pregrade z radioterapijo, hipertoničnimi sredstvi, ultrazvočnim žarkom visoke intenzivnosti in analogi bradikinina.
Bolj ciljno usmerjeni programi, povezani z zaviralci ALK, lahko zavirajo črpanje zdravila in ga učinkoviteje prenašajo v možganski parenhim in tumorske celice.
Preureditev ALK
Translokacije, povezane z genom ALK, najdemo v približno 2-7% NSCLC, najpogostejša je translokacija EML4-ALK. Preurejanje vodi v avtofosforilacijo in neprekinjeno aktiviranje ALK, s čimer aktivira RAS in PI3K signalno kaskado (glej vložek). Aktivacija RAS lahko povzroči bolj agresivne značilnosti tumorja in slabšo klinično prognozo.
ALK rearrangement of nedrobnocelični pljučni rak targeted therapy mechanism. It can directly target ALK rearrangement proteins (such as LDK378, X396, CH5424802); in addition, it can target upstream effectors (such as EGFR), or downstream pathways (such as PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR- Aurora A kinase) to inhibit cell cycle progression, survival, proliferation, and vascularization; it can target DNA repair; it can also target protein formation that stimulates cell growth (eg, EGFR ligands, VEGF).
Podobno kot pri bolnikih z mutacijami EGFR so lahko bolniki s prerazporeditvijo ALK mlajši, kadijo manj ali ne kadijo kot bolniki z divjim tipom in skoraj vsi so NSCLC tipa adenokarcinoma.
Več študij je ocenilo prognostični pomen prerazporeditve ALK pri NSCLC, vendar so rezultati mešani. Študije so pokazale, da ALK preurejen NSCLC podvoji tveganje za napredovanje ali ponovitev bolezni po petih letih in spodbuja več metastaz. Bolniki s preureditvijo ALK imajo ob diagnozi več metastaz, tveganje za metastaze v perikardij, pleuro in jetra je večje. Obstajajo tudi študije, ki trdijo, da so si bolniki s preureditvijo ALK in divji tip podobni glede ponovitve bolezni, preživetja brez bolezni in celotnega preživetja; obstajajo tudi študije, ki kažejo, da preureditev ALK izboljša splošno preživetje pri bolnikih z NSCLC v stadiju I-III.
Kar zadeva, ali je verjetneje, da se bo prerazporeditev ALK NSCLC prenesla v možgane, so podatki zelo spremenljivi. Študije so pokazale, da 3% bolnikov z metastazami v možganih NSCLC vidi translokacijo ALK, 11% pa ojačanje. Ta študija kaže, da se število kopij gena ALK v metastazah povečuje, kar je lahko posledica selektivne prednosti tumorskih celic za translokacijo ALK med metastazami.
Vloga krizotiniba pri metastazah v možganih
Pfizerjev krizotinib je zaviralec majhnih molekul, ki ga je ameriška uprava za hrano in zdravila (FDA) odobrila za napredovanje prerazporeditve ALK NSCLC, usmerjeno v tirozin kinaze ALK, MET in ROS. Z zaviranjem tirozin kinaz ALK in MET lahko krizotinib zavira fosforilacijo tirozina aktivirane ALK.
Številne študije, vključno s primerjavo krizotiniba s standardnimi shemami kemoterapije pri bolnikih z napredovalno progresivno preurejeno ALK NSCLC, so pokazale, da ima prva boljša preživetje brez napredovanja bolezni, učinkovitost tumorjev in splošno kakovost življenja. Druge študije so pokazale, da sta bili skupni objektivni intrakranialni efektivni delež krizotiniba po 12 tednih 18% oziroma obvladovanja bolezni 56%; mediani čas intrakranialnega napredovanja po uporabi tega zdravila pri predhodno nezdravljenih bolnikih je bil 7 mesecev. Obvladovanje intrakranialnih lezij po 12 tednih je bilo blizu nadzora sistemskih lezij.
Splošna učinkovitost in trajanje nadzora bolnikov, ki so že bili podvrženi intrakranialni radioterapiji, sta se izboljšali. Skupna intrakranialna efektivna stopnja je bila 33%, stopnja obvladovanja bolezni po 12 tednih 62%, mediani čas do napredovanja pa 13.2 meseca. Pomembno je, da so bolniki, ki še naprej uporabljajo krizotinib, napredovali, vendar je njihov celoten čas preživetja daljši od tistih, ki med napredovanjem niso nadaljevali z uporabo zdravila.
Pred kratkim je krizotinib kot preskušanje faze 3 prve faze zdravljenja vključeval 79 bolnikov, ki so pred tem opravili radioterapijo zaradi možganskih metastaz in ugotovili, da je bil mediani čas za intrakranialno napredovanje enakovreden skupini s kemoterapijo. Pomembno v tej študiji je, da so bili vsi bolniki najprej zdravljeni z radioterapijo, prejšnja študija PROFILE pa je pokazala, da lahko radioterapija izboljša učinkovitost, zato je pretirano poudarila intrakranialni učinek, ki ga povzroča samo krizotinib.
S tem povezano znanje o preureditvi ALK v možganskih metastazah izhaja iz poročil o primerih in analize podskupin v kliničnih preskušanjih. Pri analizi teh podatkov je pomembno presoditi značilnosti bolnikov, kot je opisano v poročilu o primeru, ker so številne študije vključevale različne primere brez razlikovanja: simptomatske in asimptomatske metastaze, predzdravljenje Večkratno zdravljenje, kot so radioterapija, različna zdravila in različni nadaljnji ukrepi. V študiji zaviralcev ALK druge generacije je treba tudi razločiti, ali je bil krizotinib že uporabljen.
Podatki kažejo, da se intrakranialna učinkovitost krizotiniba razlikuje. Številni bolniki kažejo delno do popolno remisijo ekstrakranialnih lezij, vendar so tumorji centralnega živčnega sistema napredovali, zato je treba na kemoterapijo ali razmisliti o
drog druge generacije.
Čeprav je krizotinib na splošno učinkovit, ima večina bolnikov z NSCLC, preurejenim z ALK, med zdravljenjem še vedno metastaze ali napredovanje. Zgodnje študije so pokazale, da je CNS glavno mesto neuspešnega zdravljenja med zdravljenjem s krizotinibom pri skoraj polovici bolnikov. Nedavne študije so pokazale, da je odpoved zdravljenja centralnega živčnega sistema opažena pri 70% bolnikov! To je posledica slabe prepustnosti krizotiniba za centralni živčni sistem, pa tudi omejene pasivne difuzije in aktivnega črpanja P-glikoproteina.
Študija je določila koncentracijo zdravila v cerebrospinalni tekočini med zdravljenjem s krizotinibom pri bolnikih z ALK preurejenimi metastazami v pljučnem raku: 0.617 ng / ml, medtem ko je koncentracija v serumu 237 ng / ml. Razlaga napredovanja lezij na CNS je, da je proces metastaz bolj agresiven kot primarni tumor ali mutacije v domeni, ki veže krizotinib.
Vloga zaviralcev ALK druge generacije pri metastazah v možganih
Novartisov ceritinib je druga generacija zaviralca tirozin kinaze, specifična za ALK, ki ga je odobrila FDA, in cilja tudi na IGF-1R, inzulinski receptor in ROS1. Ceritinib prek drugih poti zavira avtofosforilacijo ALK in pot STAT3, ki sledi. V študiji 1. faze je bila dejanska stopnja bolnikov brez krizotiniba 62%. Glede na to se razvijata in izvajata dve študiji faze 2.
Rocheov alektinib je že prejel odobritev FDA za njegov preboj v zdravljenju. Študije so pokazale, da je pri bolnikih z ALK preurejenim NSCLC, ki niso bili zdravljeni s krizotinibom, efektivna stopnja alektiniba 93.5% (43/46 primerov), trenutno pa poteka ustrezna študija 3. faze.
Predklinične farmakološke študije so že pokazale, da ima alektinib boljšo prepustnost zdravil za centralni živčni sistem kot krizotinib, koncentracija zdravila v centralnem živčnem sistemu pa je 63–94% serumske koncentracije. Razlog za to je, da se alektinib razlikuje od krizotiniba in ceritiniba, zato glikoprotein P nanj nima vpliva in ga ni mogoče aktivno izločati iz intrakranialnega okolja.
V študiji bolnikov, odpornih na krizotinib, je bilo 21 od 47 vključenih bolnikov asimptomatskih možganskih metastaz ali bolnikov z možganskimi metastazami, vendar brez zdravljenja, 6 bolnikov je doseglo popolno remisijo po alektinibu, 5 en bolnik je dosegel delno remisijo in osem bolnikov je imelo stabilne tumorje.
V tej študiji je 5 bolnikom opravilo merjenje likvora in ugotovilo, da obstaja linearna povezava med koncentracijo nekonjugiranih zdravil v serumu in cerebrospinalni tekočini. Ugibajo se, da je najnižja koncentracija v cerebrospinalni tekočini 2.69 nmol / L, kar presega polovico inhibitorne koncentracije zaviralcev ALK, o kateri so poročali že prej. V drugi fazi študije so 14 bolnikov, ki niso prejemali krizotiniba, zdravili z alektinibom, 9 bolnikov pa je preživelo napredovanje bolezni več kot 12 mesecev.
Še eno prodorno zdravljenje, ki ga je odobrila FDA, brigatinib ARIAD Pharmaceuticals ne le zavira ALK, temveč tudi cilja EGFR in ROS1. Študija o zdravilu je pokazala, da je 16 bolnikov, odpornih na krizotinib, že imelo intrakranialne metastaze, ko so začeli jemati zdravilo, 4 od teh 5 bolnikov pa je po zaužitju zdravila pokazalo slikanje. učinkovito.
Obstaja malo študij o aktivnosti osrednjega živčevja za zaviralce tirozin kinaze prve in druge generacije, vendar obstajajo multicentrična randomizirana preskušanja faze 3.
Vloga zaviralcev ALK v metastazah v pialu
Obstaja malo študij o metastazah v pialnih meningealah pri lezijah preureditve ALK zaradi slabe splošne prognoze in težavnosti določitve terapevtskega učinka. Nekateri so preučevali 125 primerov metastaz v pialnih NSCLC v meningi in ugotovili, da se splošno preživetje po radioterapiji celotnih možganov (WBRT) ni izboljšalo, vendar je bil čas preživetja po subarahnoidni kemoterapiji daljši.
V retrospektivni analizi 149 primerov metastaz v pial NSCLC v meningu se je izboljšalo celotno preživetje bolnikov po subarahnoidni kemoterapiji, zaviralcih EGFR in WBRT. Obstaja tudi malo poročil o primerih, ki kažejo, da so se pri bolnikih z ALK preurejene pialne meningealne metastaze izboljšale intrakranialne lezije pri bolnikih s krizotinibom in subarahnoidno uporabo metotreksata. Podatkov pa je malo in o njih ni mogoče sklepati.
Vloga drugih zdravil druge generacije pri pialnih meningealnih metastazah še ni dokončna, vendar se zdi, da je trenutno najučinkovitejši trenutno uporabljeni režim intrakranialne kemoterapije in zaviralci alektiniba ali tirozin kinaze.
Protinapad proti odpornosti na inhibitorje tirozin kinaze
Številni bolniki s krizotinibom so razvili pridobljeno rezistenco in mnogi so se pojavili v CNS. Poskus povečanja intrakranialnega učinka krizotiniba je povečanje odmerka. V nekaterih primerih so posamezni odmerek krizotiniba v standardnem režimu povečali z 250 mg na 1000 mg; nekatera so kombinirali z drugimi zdravili, medtem ko so krizotinib povečali na 600 mg.
Pri povečevanju odmerka se je učinek do neke mere izboljšal; razlaga za to je, da ima krizotinib velik odmerek, kombinacija zdravil pa izboljša učinkovitost tumorjev prerazporeditve ALK za druga zdravila.
Trenutni zaviralci ALK druge generacije seritinib, alektinib in brigatinib imajo največjo stopnjo učinkovitosti 58-70%. Študije so pokazale, da nekatere mutacije, zaradi katerih so zaviralci tirozin-kinaze druge generacije odporni, lahko ciljajo drugi zaviralci tirozin-kinaze.
Obstajajo dokazi, da je fuzija EML4-ALK povezana s Hsp90, ki ima pomembno vlogo pri rasti številnih vrst tumorjev. Celice NSCLC za preureditev ALK, kot so ganetespib, AUY922, retispamicin, IPI-504 in druga zdravila, lahko z razgradnjo fuzijskega proteina ALK povzročijo apoptozo in regresijo tumorja.
Kombinirano zdravljenje s krizotinibom in IPI-504 lahko že doseže zelo vznemirljiv učinek regresije tumorja. Poleg tega so tumorske celice, odporne na krizotinib, pokazale tudi trajno občutljivost na zaviralce Hsp90. Trenutno obstajajo sorodni preskusi faze 1 in faze 2.
Za premagovanje odpornosti na krizotinib obstajajo tudi načrti za nadaljnje ali druge aktivacijske poti. Na primer, obstajajo sorodne študije o mTOR, PI3K, IGF-1R itd. Pričakuje se, da bo tehnologija sekvenciranja naslednje generacije razvila druge tehnologije proti zdravilom in nadaljnje poskuse proti ciklin-odvisnim kinazama, polarni kinazi in epigenetskim regulatorjem.
Prilagodite zaviralce ALK, da izboljšate njihovo prepustnost ali aktivnost CNS
Zaviralci ALK druge generacije z edinstvenimi lastnostmi lahko prestopijo krvno-možgansko pregrado in tako selektivno rešijo problem povečanja odmerka v CNS. Pri mišjem modelu je prepustnost X-396 v možganih enakovredna krizotinibu, X-396 lahko teoretično doseže več kot štirikratno polovico inhibitorne koncentracije v cerebrospinalni tekočini, koncentracija krizotiniba v cerebrospinalni tekočini pa je polovična koncentracija inhibicije! Povečana učinkovitost zdravila X-396 se lahko kombinira z vodikovimi ioni in poveča intrakranialni učinek pri isti koncentraciji v kombinaciji z ALK.
Trenutno potekajo klinična preskušanja X-396, da bi ocenili, ali je klinično učinkovit. Struktura drugih zdravil druge generacije je podobna strukturi X-396, povečalo pa se je tudi razmerje koncentracije cerebrospinalne tekočine v plazmi zdravil, kar bo bolje vplivalo na intrakranialne tumorje.
Teoretično obstajajo načini za povečanje prepustnosti centralnega živčnega sistema z zmanjšanjem molekulskega volumna, povečanjem topnosti v maščobah in spreminjanjem, da se prepreči vezava na običajne izlivne beljakovine na krvno-možganski pregradi. Alectinib ima močno prepustnost osrednjega živčevja zaradi slabe vezave na glikoprotein P. Drugi zaviralec ALK druge generacije PF-06463922 je zasnovan tako, da preprečuje njegov odtok na krvno-možgansko pregrado in površino tumorja ter posebej poveča prepustnost za CNS in tumor. Načelo je
za zmanjšanje molekulske mase, povečanje topnosti maščob, spremenjeno število vodikovih vezi.
Uredite krvno-možgansko pregrado, da povečate prepustnost
Druga rešitev za povečanje koncentracije droge v cerebrospinalni tekočini je povečati prepustnost krvno-možganske pregrade. Kot smo že omenili, ima krvno-možganska pregrada pasivno in aktivno vlogo: P glikoprotein je glavni dejavnik, ki aktivno odstranjuje snovi. Zato je ena od rešitev zaviranje vezave P glikoproteina na zdravilo.
V mišjem modelu lahko dodatek elacridarja po 70 urah povzroči intrakranialno koncentracijo krizotiniba do 24-krat, plazemska koncentracija pa je normalna, kar je lahko posledica nasičenja intrakranialne absorpcije. Ker je skupni učinek zdravil dober, je treba razmisliti o preskušanjih pri ljudeh in pozornost nameniti študiji v kombinaciji s ceritinibom in drugimi zdravili.
Druga raziskovalna smer se osredotoča na vazoaktivni kinin, na primer na uporabo kininskih analogov za uravnavanje krvno-možganske pregrade s prostaglandini in dušikovim oksidom. Poskusi na živalih so pokazali, da lahko ta režim poveča vnos zdravila v CNS in poveča splošno preživetje. Vazoaktivni kinin v kombinaciji z zaviralci ALK lahko poveča intrakranialno telo in ga je mogoče kvantitativno preučiti z vzorčenjem cerebrospinalne tekočine ali klinično prognozo.
Prilagajanje tumorskega mikrookolja
Bistveni dokazi so pokazali, da metastatske tumorske celice pogosteje napadajo nenormalna mikrookolja, kot so krvne žile, limfne žile in zunajcelični matriks. To nenormalno mikrookolje poveča napredovanje tumorja, metastaze in odpornost na zdravljenje, kar je še posebej pomembno za mutacije, ki vodijo do več metastaz.
Ena od teorij je, da lahko normalizacija fiziološkega stanja zdravega tkiva izboljša bolnikovo prognozo. Eden glavnih ciljev normalizacije je reševanje neurejene vaskularne strukture. Žilna perfuzija teh krvnih žil je zmanjšana, kar zmanjša doseganje zdravila do ciljnega tkiva in povzroči lokalno hipoksijo. Hipoksija ne samo poveča napredovanje tumorja in metastaze, temveč je tudi znak invazivnosti tumorja in zmanjša učinke zdravljenja, odvisnega od kisika, kot je radioterapija.
VEGF inhibitors have been used to reduce disordered angiogenesis and restore the vascular microenvironment. In the mouse glioblastoma model, the VEGF inhibitor bevacizumab reduces hypoxia and enhances the effect of radiotherapy. This type of benefit can also be seen in cytotoxicity treatment when blood vessels are normalized, but no studies have been conducted on the combination of ALK and VEGF inhibitors.
ALK preuredi vlogo radioterapije srednjih možganov NSCLC
Starost bolnikov s tumorji preureditve ALK je razmeroma nizka, kar je eno ključnih vprašanj, ki jih je treba upoštevati pri zdravljenju intrakranialnih lezij, saj veliko bolnikov še vedno dela, ima majhne otroke in mora skrbeti za svoje družine. To zahteva zaščito kognitivnih funkcij, zlasti pomembnih kognitivnih funkcij.
Z odkritjem zaviralcev ALK je bila pričakovana preživetja teh bolnikov izračunana v letih, prednost pa je treba dati dolgoročnemu nadzoru z minimalnimi dolgoročnimi stranskimi učinki. Bolniki z ALK preurejenim NSCLC imajo podaljšano preživetje, tudi če imajo metastaze v možganih, kar spremeni namen zdravljenja iz preprostega paliativnega v ohranjanje kakovosti življenja in kognitivne funkcije bolnikov.
Zaradi podaljšanega časa preživetja bolnikom z manjšimi zasevki toplo priporočamo, da razmislijo o stereotaktični radiokirurgiji, ker bo WBRT uničil tvorbo spomina in priklic informacij. Kljub temu za difuzne metastaze v možganih še vedno potrebujemo WBRT, kar je lahko priložnost za uporabo poškodovane krvno-možganske pregrade in hkrati uporabo ciljnih zdravil za povečanje koncentracije cerebrospinalne tekočine.
Podatkov o neželenih učinkih krizotiniba v kombinaciji z radioterapijo je malo. Zato morajo bolniki, ki prejemajo krizotinib zaradi intrakranialnih lezij, prenehati jemati zdravilo vsaj 1 dan pred radioterapijo. Pri nekaterih bolnikih so krizotinib po radioterapiji v možganih ponovno uporabili in ugotovili so, da je krizotinib po radioterapiji še vedno učinkovit pri ekstrakranialnih lezijah, kar se sklada tudi z nizko prepustnostjo zdravil za centralni živčni sistem pred radioterapijo.
Študije so poročale, da imajo bolniki z metastazami možganske metastaze ALK bistveno daljši čas preživetja po radioterapiji kot bolniki z divjim tipom ALK. To je lahko posledica povečane prepustnosti krvno-možganske pregrade in zmanjšane ekspresije P-glikoproteina v nekaj tednih po radioterapiji. Kljub povečanemu tveganju za neželene učinke kombiniranega zdravljenja je lažje izvajati študije kombiniranega zdravljenja z manj neželenimi učinki zaviralcev ALK, večjo prepustnost po radioterapiji pa je mogoče ponovno usmeriti.
Poudariti je treba zaporedje ciljne terapije in radioterapije. Različne sorodne študije so pokazale, da lahko zaviralci ALK koristijo nadaljnji uporabi, vendar ni primerjave različnih zaviralcev ALK. Študije so pokazale, da lahko uporaba krizotiniba po WBRT izboljša tudi nadzor intrakranialnih lezij. Podatki na koncu kažejo, da je zaviralce ALK mogoče priporočiti po radioterapiji in lahko izboljšajo učinkovitost zdravil.
Smernice in prihodnja navodila
V primeru napredka ali metastaz v možganih je treba razmisliti o multidisciplinarnih razpravah, ki vključujejo onkologijo, radioterapijo, nevrokirurgijo itd. Nacionalna mreža za celovito zdravljenje raka priporoča, da morajo bolniki z asimptomatskimi možganskimi metastazami uporabljati samo krizotinib. Za napredovanje intrakranialnih lezij je treba razmisliti o SRS ali WBRT, kadar obstajajo simptomi, čemur sledi uporaba zaviralcev ALK. Če je lezijo mogoče zdraviti s SRS, je treba razmisliti o izogibanju celotni možganski radioterapiji, da ne bi vplivali na kognitivno funkcijo.
Smernice priporočajo, da se lahko krizotinib ali ceritinib še vedno uporablja pri bolnikih z asimptomatskim napredovanjem. Poročila o primerih kažejo, da se trajanje preživetja brez napredovanja bolezni med radioterapijo razlikuje med krizotinibom in radioterapijo. Učinkovitost zaviralcev ALK druge generacije bi morala zdravnike spodbuditi k uporabi teh zdravil, ko bolezen napreduje, da bi okrepili intrakranialno zdravljenje.
Zaradi velike verjetnosti intrakranialnega recidiva pri uporabi zaviralcev ALK so po radioterapiji potrebne pogoste preiskave MRI za oceno napredovanja metastaz. Za metastaze, zdravljene z WBRT, je priporočljivo opraviti MRI vsake 3 mesece. Seveda bodo koristile preureditve ALK.
Če se metastaze še poslabšajo, mora zdravnik spremeniti uporabljeni zaviralec ALK in če se pojavijo simptomi, jih je treba ponovno obsevati; z vidika razmerja med tveganji in koristmi se še vedno raje ponovno zdravijo. Če pri radioterapiji in zaviralcih ALK napredujejo ALK preurejene intrakranialne lezije, se zdi kombinacija pemetrekseda najboljša možnost.
Sprememba zaviralcev, usmerjenih v ALK, za premagovanje običajne odpornosti na zdravila, povečanje njene prepustnosti za CNS in izboljšanje njene vezne sile in učinka po doseganju cilja, vedno več raziskav v zvezi s tem. V bližnji prihodnosti bo koncentracija teh zdravil v centralnem živčnem sistemu višja in jo bo mogoče uporabljati zaporedoma, ko se pojavi intrakranialna odpornost na zdravila.
S povečanjem razpoložljivih tehnik testiranja DNK se lahko bolnikom svetuje, da ponovijo biopsije, da ocenijo mehanizem odpornosti na zdravila, ko napredujejo, kar bo vodilo k klinični uporabi učinkovitejših zaviralcev tirozin kinaze.
zaključek
Stopnja metastaz v možganih pri vseh rakih narašča. Eden od programov za povečanje učinkovitosti je pripraviti članek o genetskih nepravilnostih določenih vrst raka, kot je preureditev ALK. Pri bolnikih w
Pri preurejenem pljučnem raku ALK se je krizotinib izkazal za boljšega od običajne kemoterapije, vendar nadzor nad intrakranialnimi lezijami še vedno ni idealen. Ta težava in pojav mutacij, povezanih z učinki krizotiniba, sta sprožila pojav številnih zdravil druge generacije proti ALK, ki delujejo na različne poti ali povečajo prepustnost krvno-možganske pregrade.
V pripravkih druge generacije proti ALK, kot je ceritinib, čeprav ga glikoprotein P še vedno delno izčrpa, je pokazal znaten nadzor nad intrakranialnimi lezijami. Intrakranialni učinek je odvisen od učinkovitosti zdravila in prepustnosti krvnih možganov ima lahko druge nepojasnjene dejavnike.
Ker so zdravila, usmerjena na ALK, relativno nova, je še vedno malo raziskav o kombinaciji tega zdravila in radioterapije v primeru metastaz v možganih, vendar je to tudi eden pomembnih in potencialno učinkovitih programov kombinirane terapije. Na koncu je bilo pojasnjeno, da lahko bolniki s preureditvijo ALK NSCLC aktivno preživijo dlje, ko uživajo nova ciljna zdravila.
Kar zadeva spoznavanje in delovanje metastatskih lezij v CŽS, so potrebne nadaljnje raziskave novih možnosti zdravljenja za reševanje težav s kakovostjo življenja in funkcionalno prognozo. Nujno je treba preučiti tudi mehanizme odpornosti na zdravila. Najpomembneje je seveda, da bi morali zdravniki okrepiti preučevanje bolnikov z možganskimi metastazami, da bi razjasnili optimalen čas za uporabo inhibitorjev tirozin kinaze prve in druge generacije pri bolnikih z NSCLC, pa tudi optimalen čas za možgane radioterapija.
