Vo februáriry 2023, štúdia fázy 1 v jedinej inštitúcii zistila, že je bezpečné a možné, aby ľudia s ťažko predliečeným veľkým B-bunkovým lymfómom (LBCL) používali terapiu T-buniek chimérického antigénneho receptora (CAR) riadenú CD22 po relapse na CD19 -riadený Liečba T-bunkami CAR. Okrem toho pacienti vykazovali vysoké miery celkovej odpovede (ORR) a zistilo sa, že úplné odpovede (CR) u týchto pacientov sú trvalé.
Prezentácia vedúceho autora štúdie Matthewa J. Franka, MD, PhD, odborného asistenta medicíny na oddelení transplantácie kostnej drene a bunkovej terapie na Stanford Cancer Institute, uviedla: „Jedna infúzia CAR22 vyvolala vysokú mieru odozvy u pacientov so silnou predliečenou liečbou. pacienti s veľkým B-bunkovým lymfómom, u ktorých došlo k relapsu po CAR19. Frank je riaditeľom štúdie a odborným asistentom medicíny.
CD19-directed Liečba T-bunkami CAR has led to significant responses in patients with relapsed/refractory LBCL; however, if relapse occurs, patients have a very poor prognosis, and many exhibit CD19 loss or reduced expression.
Frank uviedol: "Po chronickom relapse je nedostatok liečebných terapií." Vzhľadom na zlú prognózu pacientov, u ktorých došlo k relapsu po liečbe karnitínom, existuje naliehavý nesplnený dopyt po nových terapiách.
CD22 is of interest as a target for CAR T-cell therapy as it can be found on the surface of malignant B cells in 95% of B-cell acute lymphoblastic leukaemias (ALLs) and LBCLs. CD22-directed CAR T-cell therapy has already demonstrated high response rates in patients with heavily pretreated ALL.
Adults with B-cell ALL and B-cell non-Hodgkinov lymfóm were enrolled in the dose-escalation phase 1 study of CAR T-cell therapy directed at CD22. Frank presented at the Tandem Meetings the results of the LBCL cohort.
All patients in the cohort had relapsed/refractory LBCL, including diffuse LBCL not otherwise specified, transformed follicular lymphoma, marginal zone lymphoma, chronickej lymfocytovej leukémie/small lymphocytic lymphoma, primary mediastinal B-cell lymphoma, and secondary central nervous system involvement. In addition, patients were resistant to CD19-directed CAR T-cell therapy or had CD19-negative disease in conjunction with any CD22 expression. Patients who had previously received CAR T-cell therapy had to have at least 30 days passed since their last infusion and less than 5% CAR-positive cells in their peripheral blood, according to flow cytometry.
Pacienti dostali buď 1 x 106 (úroveň dávky 1) alebo 3 x 106 (úroveň dávky 2) liečiva zacieleného na CD22 (úroveň dávky 2). Pred infúziou pacienti dostali intravenózne fludarabín (30 mg/m2) a cyklofosfamid (500 mg) na podanie lymfodeplečnej chemoterapie.
Primárnymi cieľmi štúdie bola realizovateľnosť výroby, odporúčanie dávky 2. fázy, bezpečnosť a toxicita. Sekundárnymi koncovými bodmi boli ORR hodnotené skúšajúcim, trvanie odpovede, prežívanie bez progresie (PFS), celkové prežívanie (OS), toxicita spojená s CAR T, expresia antigénu CD22, hladiny CAR-pozitívnych buniek v krvi a profilovanie cytokínov v sére.
Zo 41 zaradených pacientov bol produkt CAR T-buniek úspešne vyrobený pre 38 (95 %), keďže 2 mali nedostatok T buniek na leukaferézu. Priemerné trvanie medzi leukaferézou a infúziou bolo 18 dní.
The median age of participants who received CAR T-cell therapy was 65 (range, 25-84), they had an ECOG performance status of 0 or 1, and they had received a median of 4 prior lines of therapy (range, 3-8). 74% of patients had diffuse LBCL, and 21% had transformed follicular lymfóm. 39% of patients were diagnosed with non-germinal centre B-cell-like disease, and 18% had double-hit status. 97% of patients had previously received CD19-directed CAR T-cell therapy, and 18% had previously undergone autologous hematopoietic stem cell transplantation. 29 percent of patients did not achieve a CR to any prior therapy.
Medián doby sledovania u všetkých pacientov bol 18.4 mesiaca (rozsah: 1.5 – 38.6), kedy bola ORR 68 % a miera CR 53 %. Medián PFS bol 2.9 mesiaca (95 % interval spoľahlivosti [CI], 1.7-NR) a medián OS bol 22.5 mesiaca (95 % IS, 8.3-NR).
Pri hladine dávky 1 (n = 29) boli pacienti sledovaní počas mediánu 14.1 mesiaca (rozsah 1.5-38.6), čo preukázalo 66 % ORR a 52 % mieru CR. Medián prežívania bez progresie bol 3.0 mesiaca (95 % IS, 1.6-NR) a medián celkového prežívania bol NR (95 % IS, 8.3-NR).
Pri úrovni dávky 2 (n = 9) bol medián sledovania 27.1 mesiaca (rozsah: 24.7-33.5), ORR 78 % a miera CR 55 %. Medián PFS bol 2.6 mesiaca (95 % interval spoľahlivosti: 1.3-NR) a medián OS bol 22.5 mesiaca (95 % interval spoľahlivosti: 5.5-NR).
Iba u 1 z 20 pacientov, ktorí dosiahli CR, došlo k relapsu v čase ukončenia údajov, čo naznačuje, že CR sú trvalé. Do tretieho mesiaca tak urobili všetci pacienti, ktorí dosiahli pokrok v liečbe.
U 95% pacientov syndróm uvoľnenia cytokínov was observed, with grade 1 events occurring in 37%, grade 2 in 55%, and grade 3 in 3%. 8% of patients experienced neurologic events of grade 1 severity, while 5% experienced events of grade 2 severity. 18% of patients also reported toxicity resembling hemofagocytárna lymfohistiocytóza.
Jeden pacient na úrovni dávky 2 zomrel na sepsu na 40. deň a u jedného pacienta sa vyvinula myelodysplázia/akútna myeloidná leukémia súvisiaca s liečbou bez dôkazu relapsu LBCL 11 mesiacov po podaní terapie zameranej na CD22.
Odporúčaná úroveň dávky pre fázu 2 bola stanovená ako 1.
Predtým publikované informácie podrobne popisovali liečbu prvých troch pacientov.
Všetci dvaja pacienti mali vysokorizikové charakteristiky a absolvovali najmenej päť predchádzajúcich liečebných línií, vrátane terapie CAR T-bunkami zameranej na CD19. Jeden z pacientov predtým absolvoval dve CAR T-bunkové terapie, z ktorých druhá bola zameraná na CD19 a CD20. Všetci traja pacienti dosiahli CR, pričom pacient 3 dosiahol CR na 28. deň. CR sa uchovávali viac ako tri roky.
Frank tiež poznamenal, že „rozšírenie CAR22 je desaťkrát väčšie a trvalejšie ako CAR19“.
Aby sme sa dozvedeli viac o pacientoch, u ktorých došlo k relapsu po CD19-riadenej terapii CAR T-bunkami, pripravuje sa plánovaná multicentrická štúdia fázy 2 tohto činidla. Súdny proces sa pravdepodobne začne v lete.
Referencie
1. Frank MJ, Sahaf B, Baird J, et al. CD22 CAR T cell therapy induces durable remissions in patients with large B bunkový lymfóm who relapse after CD19 CAR T cell therapy. Presented at: 2023 Transplantation & Cellular Therapy Meetings of ASTCT and CIBMTR; February 15-19, 2023; Orlando, FL. Abstract 2.
2. Baird JH, Frank MJ, Craig J, a kol. CD22-riadená CAR T-bunková terapia indukuje kompletné remisie u CD19-riadeného CAR-refraktérneho B-lymfómu veľkého B-buniek. Krvi. 2021;137(17):2321-2325. doi:10.1182/blood.2020009432
