Рак печени
Рак печени в настоящее время является пятой по распространенности причиной смертности от рака в мире. В настоящее время препаратом первой линии для системного лечения является в основном сорафениб, но он обычно продлевает общую выживаемость только на 3 месяца и имеет серьезные побочные эффекты.
В 2010 году иммунотерапия впервые добилась успеха при меланоме. С тех пор он нацелен на иммуносупрессивную молекулу PD-1, лиганд запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1) и антиген 4, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA-4). Моноклональные антитела были одобрены для включения в список одно за другим, нарушая через крепость различных солидных опухолей и принося огромные преимущества в выживании пациентам с запущенным раком, включая гепатоцеллюлярную карциному.
Например, данные об ингибиторах иммунных контрольных точек I/II стадии распространенной гепатоцеллюлярной карциномы показывают, что частота стойкого объективного ответа при использовании препаратов первой и второй линии составляет около 20%. Также проводятся клинические исследования анти-PD-1/анти-PD-L1 в сочетании с другими молекулами контрольных точек. В дополнение к ингибиторам иммунных контрольных точек, другие стратегии использования иммунной системы, включая терапию NK-клетками CAR-T-клеток и пептидные вакцины против антигенов гепатоцеллюлярной карциномы, также вступили в исследования фазы I/II. Ниже мы систематически подведем итоги для всех.
Ингибитор иммунной контрольной точки
PD-1 и PD-L1 / PD-L2
Иммунные контрольные точки - это поверхностные молекулы Т-клеток, которые могут подавлять или стимулировать иммунную систему. Важно отметить, что они несут ответственность за поддержание собственной толерантности и предотвращение ненужных или чрезмерных иммунных реакций.
On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced рак печени которые устойчивы к НЕКСАВАР.
On November 9, 2018, the US FDA approved the иммунотерапия drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).
В настоящее время проводятся несколько клинических испытаний других видов иммунотерапии против PD-1/анти-PD-L1. (Keynote-240, NCT02702401 и Keynote-394, NCT03062358) — это два клинических исследования III фазы, сравнивающие кейтруду в качестве лечения второй линии для пациентов с поздними стадиями ГЦК с плацебо.
Кроме того, несколько новых ингибиторов иммунных контрольных точек тислелизумаб (анти-PD-1), камрелизумаб (анти-PD-1) и дурвалумаб (анти-PD-L1) в настоящее время оцениваются как показатели эффективности лечения второй линии.
ЦТЛА-4
CTLA-4 представляет собой гомолог CD28, экспрессируемый на активированных Т-клетках. Он подавляет активацию Т-клеток, конкурируя за CD7 своего лиганда B1-28, который передает иммуностимулирующий сигнал и, в свою очередь, доставляет тормозной сигнал Т-клеткам.
тремелимумаб (тисимумаб) — единственное антитело против CTLA-4, протестированное в качестве монотерапии или комбинированной терапии при лечении распространенного ГЦК. Небольшое пилотное клиническое исследование с участием 20 пациентов с виремией и ГЦК, связанным с вирусом гепатита С (ВГС), показало, что не только частота частичного ответа противоопухолевой активности составила 17.6%, но также продемонстрирована противовирусная активность и значительная вирусная нагрузка.
Другие тормозящие контрольные точки и иммунные контрольные точки
Помимо PD-1 / PD-L1 и CTLA-4, существуют другие ингибирующие рецепторы, включая муцин 3 Т-клеточного иммуноглобулина (TIM-3) и ген активации лимфоцитов 3 (LAG-3). Испытания, сочетающие терапию анти-PD-1 / анти-PD-L1 с лекарствами, нацеленными на TIM-3 (NCT03099109) и LAG-3 (NCT03005782 и NCT01968109), уже ведутся.
Комбинированная стратегия иммунотерапии при распространенном раке печени
Хотя частота ответа на лечение монотерапией ингибиторами иммунных контрольных точек намного превышает скорость ответа сорафениба, но в целом она все еще очень низкая (<20%). Поэтому в клинике мы продолжаем изучать стратегии, позволяющие максимизировать реакцию пациента. Например, комбинация ингибиторов иммунных контрольных точек с другими ингибиторами контрольных точек, низкомолекулярных ингибиторов киназ, других системных и местных методов лечения.
Испытание фазы I / II комбинации деварумаба (дурвалумаб) и темлимумаба (тремелимумаб) для лечения распространенного рака печени показало 20% -ный ответ без каких-либо серьезных побочных эффектов. В настоящее время проводится исследование фазы III (NCT03298451) этой комбинации для лечения первой линии.
Также исследуется синергизм между ингибиторами иммунных контрольных точек и местными методами лечения (включая абляцию, лучевую терапию и трансартериальную химиоэмболизацию (ТАСЕ)). Опухоли с низкой мутационной нагрузкой и меньшим количеством новых антигенов, как правило, менее иммуногенны и не имеют/низкой реакции (или первичной резистентности) к ингибиторам контрольных точек. Местное лечение и лучевая терапия вызывают воспаление и производят новые антигены, которые высвобождаются в кровоток. Таким образом, ожидается, что комбинация ингибиторов контрольных точек и местной терапии повысит чувствительность к ингибиторам контрольных точек.
В предварительном исследовании 32 пациентов темлимумаб (тремелимумаб) применялся в сочетании с радиочастотной абляцией или ТАСЕ. Частичные реакции наблюдаются у 25% пациентов.
Медицинский отдел Глобальной сети онкологов перечисляет текущие клинические испытания монотерапии ингибиторами контрольных точек иммунотерапии и комбинированной терапии в следующей таблице для справки. Желающие принять участие могут позвонить в медицинский отдел для предварительной оценки.
Иммуноклеточная терапия
CAR-T КЛЕТОЧНАЯ ТЕРАПИЯ
T cells engineered with chimeric antigen receptors (CAR) gain the ability to recognize certain antigens, which allows specific cells (including опухоль cells) to be targeted. CAR-T-based therapy has successfully treated CD19-positive hematological malignancies, which paved the way for its application in solid tumors. In HCC, Glypican-3 (GPC3) is most commonly used as a target for CAR-T therapy and has significant antitumor activity both in vitro and in vivo. Second, alpha-fetoprotein (AFP), which is usually overexpressed in HCC, is also used as a target and has a potent anti-tumor response. There are currently at least 10 phase I / II clinical trials (almost all conducted in China) to study the application of CAR-T cells in advanced HCC.
NK-клеточная терапия
NK (естественная киллерная клетка, NK) - это иммунная клетка с сильнейшим противораковым действием. Самым сильным фактором является то, что он может напрямую и быстро чужеродные тела (вирусные и бактериальные инфекции) без процесса презентации антигена и без сообщений других людей. Клетки, раковые клетки, стареющие клетки и т. Д.)
NK-клетки, как и «Молекулярный патруль», патрулируют кровоток. Как только они обнаруживают чужеродные клетки или мутантные клетки, утратившие самоидентификацию (так называемые MHC), рецептор NK-клетки немедленно посылает сигнал и устремляется к мембране клетки-мишени. Иными словами, клетки НК должны быть на передовой линии сражения. Он выделяет токсичные частицы, быстро растворяет клетки-мишени и заставляет раковые клетки умирать в течение 5 минут.
Следует отметить, что NK-клетки как основная часть иммунной системы являются наиболее ценными клетками врожденного иммунитета в организме человека, но они очень редко встречаются в периферической крови человека, составляя всего 5-10% лимфоцитов. Клетки составляют 30-50% лимфоцитов печени человека. По сравнению с циркулирующими NK-клетками, NK-клетки в печени обладают уникальными фенотипическими и функциональными характеристиками, демонстрируя более высокую цитотоксичность по отношению к опухолевым клеткам. Во время возникновения рака печени доля NK-клеток и функция продукции цитокинов (интерферона-γ) и цитотоксическая активность снижаются. Таким образом, методы лечения, которые реактивируют NK-клетки и используют их для атаки опухолей, в том числе
химиоиммунотерапия и адоптивная трансплантация NK-клеток. В настоящее время проводится 7 клинических испытаний фазы I / II, посвященных иммунотерапии на основе NK-клеток у пациентов с HCC, в большинстве из которых применяется адоптивный перенос аутологичных или аллогенных NK-клеток.
Пептидная вакцина
Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.
Предварительное исследование фазы I 33 пациентов с прогрессирующим ГЦК с использованием пептидной вакцины GPC3 показало, что вакцина хорошо переносится, у 1 пациента была частичная ремиссия (3%), а у 19 пациентов наблюдалась стабилизация заболевания через 2 месяца (58%). У девяноста процентов пациентов развился ответ цитотоксических Т-лимфоцитов после индукции специфической вакциной GPC3, что было связано с общей выживаемостью. Комбинированное использование пептидной вакцины GPC3 и других методов лечения в настоящее время изучается.
Слова для больных раком печени
Мы вступили в новую эру в лечении гепатоцеллюлярной карциномы, в которой стратегии, основанные на ингибиторах иммунных контрольных точек, вскоре станут основой либо в качестве монотерапии, либо в сочетании с другими ингибиторами контрольных точек и ингибиторами киназ. Кроме того, новые исследования и разработки в области иммунотерапии также дали больше надежды и возможностей лечения пациентам с продвинутой стадией заболевания. Поскольку клинических испытаний слишком много, в этой статье невозможно представить их по одному.
