В февралеry 2023, a phase 1 trial at a single institution found that it was safe and possible for people with heavily pretreated large B-cell lymphoma (LBCL) to use CD22-directed chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy after relapse on CD19-directed CAR Т-клеточная терапия. In addition, patients exhibited high overall response rates (ORRs), and complete responses (CRs) in these patients were found to be durable.
A presentation by lead study author Matthew J. Frank, MD, PhD, assistant professor of medicine in the Division of Bone Marrow Transplant & Cellular Therapy at the Stanford Cancer Institute, said, “A single infusion of CAR22 produced high response rates in heavily pretreated large B-cell lymphoma patients who relapsed after CAR19.” Frank is the director of the study and an assistant professor of medicine.
CD19-directed CAR Т-клеточная терапия has led to significant responses in patients with relapsed/refractory LBCL; however, if relapse occurs, patients have a very poor prognosis, and many exhibit CD19 loss or reduced expression.
Франк заявил: «Существует недостаток лечебной терапии, применяемой после хронического рецидива». Учитывая плохой прогноз у пациентов с рецидивом после лечения карнитином, существует острая неудовлетворенная потребность в новых методах лечения.
CD22 is of interest as a target for CAR T-cell therapy as it can be found on the surface of malignant B cells in 95% of B-cell acute lymphoblastic leukaemias (ALLs) and LBCLs. CD22-directed CAR T-cell therapy has already demonstrated high response rates in patients with heavily pretreated ALL.
Adults with B-cell ALL and B-cell неходжкинская лимфома were enrolled in the dose-escalation phase 1 study of CAR T-cell therapy directed at CD22. Frank presented at the Tandem Meetings the results of the LBCL cohort.
All patients in the cohort had relapsed/refractory LBCL, including diffuse LBCL not otherwise specified, transformed follicular lymphoma, marginal zone lymphoma, хронический лимфолейкоз/small lymphocytic lymphoma, primary mediastinal B-cell lymphoma, and secondary central nervous system involvement. In addition, patients were resistant to CD19-directed CAR T-cell therapy or had CD19-negative disease in conjunction with any CD22 expression. Patients who had previously received CAR T-cell therapy had to have at least 30 days passed since their last infusion and less than 5% CAR-positive cells in their peripheral blood, according to flow cytometry.
Patients received either 1 x 106 (dose level 1) or 3 x 106 (dose level 2) of the CD22-targeted drug (dose level 2). Prior to infusion, patients received intravenous fludarabine (30 mg/m2) and cyclophosphamide (500 mg) to administer lymphodepleting chemotherapy.
The primary objectives of the study were manufacturing feasibility, the phase 2 dose recommendation, safety, and toxicity. The investigator-assessed ORR, duration of response, progression-free survival (PFS), overall survival (OS), CAR T associated toxicity, CD22 antigen expression, CAR-positive cell levels in the blood, and serum cytokine profiling were secondary endpoints.
Из 41 зарегистрированного пациента продукт CAR T-cell был успешно изготовлен у 38 (95%), так как у 2 было недостаточно Т-клеток для лейкафереза. Средняя продолжительность между лейкаферезом и инфузией составила 18 дней.
The median age of participants who received CAR T-cell therapy was 65 (range, 25-84), they had an ECOG performance status of 0 or 1, and they had received a median of 4 prior lines of therapy (range, 3-8). 74% of patients had diffuse LBCL, and 21% had transformed follicular лимфома. 39% of patients were diagnosed with non-germinal centre B-cell-like disease, and 18% had double-hit status. 97% of patients had previously received CD19-directed CAR T-cell therapy, and 18% had previously undergone autologous hematopoietic stem cell transplantation. 29 percent of patients did not achieve a CR to any prior therapy.
Среднее время наблюдения за всеми пациентами составило 18.4 месяца (диапазон: 1.5–38.6), в этот момент ЧОО составил 68%, а частота полного ответа — 53%. Медиана ВБП составила 2.9 месяца (95% доверительный интервал [ДИ], 1.7-NR), а медиана ОВ — 22.5 месяца (95% ДИ, 8.3-NR).
При уровне дозы 1 (n = 29) пациенты наблюдались в среднем в течение 14.1 месяца (диапазон 1.5–38.6), демонстрируя ЧОО 66% и частоту полного ответа 52%. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 3.0 месяца (95% ДИ, 1.6-NR), а медиана общей выживаемости составила NR (95% ДИ, 8.3-NR).
При уровне дозы 2 (n = 9) медиана наблюдения составила 27.1 месяца (диапазон: 24.7–33.5), ЧОО — 78%, а частота полного ответа — 55%. Медиана ВБП составила 2.6 месяца (95% доверительный интервал: 1.3-NR), а медиана ОВ — 22.5 месяца (95% доверительный интервал: 5.5-NR).
Только у 1 из 20 пациентов, достигших полного ответа, возник рецидив на момент окончания сбора данных, что указывает на то, что полный ответ длителен. К третьему месяцу все пациенты, которые добились прогресса в лечении, сделали это.
У 95% пациентов синдром высвобождения цитокинов was observed, with grade 1 events occurring in 37%, grade 2 in 55%, and grade 3 in 3%. 8% of patients experienced neurologic events of grade 1 severity, while 5% experienced events of grade 2 severity. 18% of patients also reported toxicity resembling гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.
Один пациент на уровне дозы 2 умер от сепсиса на 40-й день, а у одного пациента развилась связанная с лечением миелодисплазия/острый миелолейкоз без признаков рецидива LBCL через 11 месяцев после лечения CD22-направленной терапией.
Рекомендуемый уровень дозы для фазы 2 был определен как 1.
Ранее опубликованная информация подробно рассказывала о лечении первых трех пациентов.
Все два пациента имели характеристики высокого риска и получали как минимум пять предшествующих курсов лечения, включая CD19-направленную терапию CAR Т-клетками. Один из пациентов ранее получил две терапии CAR Т-клетками, вторая из которых нацелена на CD19 и CD20. У всех трех пациентов была достигнута ПР, при этом у 3 пациента ПР была достигнута на 28-й день. ПР сохранялись более трех лет.
Франк также отметил, что «распространение CAR22 в десять раз больше и устойчивее, чем CAR19».
To learn more about patients who have relapsed after CD19-directed CAR T-cell therapy, a planned multicenter phase 2 trial of this agent is being set up. The trial will likely begin this summer.
Рекомендации
1. Frank MJ, Sahaf B, Baird J, et al. CD22 CAR T cell therapy induces durable remissions in patients with large B клеточная лимфома who relapse after CD19 CAR T cell therapy. Presented at: 2023 Transplantation & Cellular Therapy Meetings of ASTCT and CIBMTR; February 15-19, 2023; Orlando, FL. Abstract 2.
2. Baird JH, Frank MJ, Craig J, et al. CD22-направленная CAR Т-клеточная терапия вызывает полные ремиссии при CD19-направленной CAR-рефрактерной крупноклеточной В-клеточной лимфоме. Кровь. 2021;137(17):2321-2325. doi:10.1182/blood.2020009432
